别开生面的科创汇，我们从367个问题中汇总了12个快问快答 |【经纬科创汇*合成生物】

如今，合成生物学领域正掀起新一波创业与投资浪潮，这是一个被称为“投资生物界中微软”的机会，因为很多公司是在“把代码写进发酵罐里”，它的终端产品——麦肯锡预测70%化学法制造的产品，未来都可通过生物学手段生产。

合成生物学还是中国在技术上弯道超车的机会，这一点与电动车产业很相似。虽然海外在传统石化产业上发展了一百多年，但很多产品都可以用更加绿色环保的合成生物技术重做一遍。

并且合成生物学还可以做以前不敢想象的东西，就像AlphaFold这样的技术，可以协助我们做出原来很难实现的反应，进而做出传统技术做不出来的产品。

在这些前沿领域，海外也没有太多先进经验，大家面对的都是一个全新的领域，这与电动车起步早期，有异曲同工之妙。

本篇文章是我们合成生物学系列的第6篇文章，我们根据科创汇报名中朋友们提出的367个问题，挑出高频问题、合并了一些问题大类，并把之前我们对投资人、专家学者系列文章中的相关回答重新整理，更有针对性的回答了朋友们的提问。在此特别鸣谢清华大学合成与系统生物学中心主任陈国强、中科院深圳先进技术研究院副院长刘陈立、中科院微生物所微生物生理与代谢工程重点实验室主任陶勇（排名不分先后，按姓氏拼音顺序）的真诚分享。以下，Enjoy：

相比于早期阶段，有许多创新的地方，比如早期技术开发的目的性很明确，只针对所关注的部分进行改造，在整体设计上会差一些，后来大家对合成生物技术的研发策略进行了反思，引入了工程学的理念之后，在设计时就考虑了代谢网络的全局，经过构建-测试-学习-再设计的循环，形成了一个非常好的反馈机制，可以一轮一轮地尝试，高效地进行生产菌株的开发。

研发效率的提升结合研发成本（基因测序、基因合成和基因编辑等）的降低大大促进了合成生物学的发展，也引起了各界的关注，包括产业人士和投资人，最近几年大家对这个领域期望也比较大，投资也比较热。

上游（工具层）是DNA相关，包括测序、合成，基因编辑等等。如今随着技术的发展，特别是第二代、第三代基因测序技术，和以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术，很多成本都已大幅下降，这奠定了行业拐点到来的基础。

在中游（平台层）和下游（产品层），界限并不清晰，往往是一体的。平台型公司侧重对菌株的筛选与改造，致力于通过大量的数据积累，打造一个高通量、自动化的技术平台来做。这类公司不受人的经验束缚，如果从零设计会更快，也有潜力去拓展以前没有的东西，容易获得VC青睐，像Ginkgo就属于这类公司。

除了平台型，另一类产品型公司则是侧重规模化生产，也就是发酵等后续环节，这类公司有明确的产品管线规划，选品也更务实，力求能在短期内做出上规模、有利润的终端产品。这类公司包括凯赛生物、华恒生物、蓝晶微生物等等。

当然，也有平台型公司在打造高通量、自动化的生物工程和筛选的同时，也积极往下游延伸，他们或是与其他人合作共同开发，或是干脆自己下场来做终端产品，这类公司包括Amyris、Zymergen等等，以及国内明星创业公司Bota（恩和生物）。

分领域来看，工业化学品和医疗健康（主要是药物中间体）是离我们最近的领域，所面临的监管问题也较少，竞争的核心是谁的效率更高。例如化工品已有成熟产品，像凯赛的二元酸和华恒的丙氨酸，生产用的都是基因工程菌株。

而终端药品和食品农业领域的应用，则需要面临一些监管的不确定性。例如对食品领域的应用，美国和欧盟的规定都很清楚，基因工程菌株来源的食品、保健品和饲料添加剂是允许使用的，需要经过一系列的申报审批，中国当前已经有许多试行的政策，未来会有更加成熟和明确的法规。

对于替代性来说，一个经验法则是新产品需要降低至少20-30%的成本，或者是有新功能，才能令客户有动力从旧有的产品体系中迁移出来。变化越小，新产品替代的速度就越慢，所以我们认为合成生物学的替代作用可能需要5-7年才能完美体现。

在技术节点上，经纬的投资同事曾经研究总结过，以下技术革新十分值得关注，它们将大力促进合成生物学产业的发展，令所有公司收益：

• 高通量，自动化的生物工程和筛选
• 底盘菌株的基因编辑，包括新编辑工具，连续的多基因编辑体系，快速的迭代优化周期，连续定向进化等
• 系统化的代谢流设计和优化
• 计算酶学
• 生物元件库
• 蛋白表达系统优化

第一层是大宗化学品，有些观点会认为做这个很吃亏，因为利润薄。但其实这个领域的想象空间是很大的，如果认准了某种有潜力的化工品，用更低成本和更绿色生产方式走传统石化替代路线，更容易在短期获得成功。例如，凯赛采用生物法制备长链二元酸，目前产能已经是全球最大，也是杜邦等公司的重要供应商，可以占领全球市场。

第二层是较高附加值的精细化学品。精细化学品从2010年开始到如今十多年，它的渗透率从20%提高到了60%，甚至到60%的占有量，后面还有40%因为价格高和生产难度大的原因没能推广，如果这些产品能通过合成生物学的方法把生产成本降低，让这些原本小众的产品大众化，把体量做大，也是非常好的商业模式。

第三层就是附加值极高的产品。无论是药物中间体，还是角鲨烯这样的日化产品关键成分，都属于这一类。这种产品往往售价很高，追求一克卖几千块，不需要特别大的产能，虽然市场规模可能是小几亿或者几十亿美金，但由于单价高，所以具有很高的毛利率。

Amyris的选品之路就是一个非常好的例子，他们最初做出了法尼烯，但却把该产品的应用错误地定在了生物燃料上（跟酒精价格差不多），由于其成本相比于目标替代品石油的价格没有优势，如果不是靠着政府补贴卖了一点，这种替代品很难推向市场，最终不得不把法尼烯的专利卖给了一个传统化工巨头。同一产品的定位从燃料转向维生素市场，结果就从一个失败的案例成了成功的典范，比生物燃油的反应式再多走一步，Amyris的法尼烯就可以成为维生素E新工艺的合成原料，由于成本的优势，该技术路线合成维生素E大获成功。

在角鲨烯这个产品上，Amyris终于走出了选品上的坑，目前已经占到了全球三分之一的市场，它既被Amyris应用在了护肤品领域，也被应用在了疫苗佐剂上，应用在护肤品就属于第二层，疫苗佐剂就属于第三层，因为疫苗佐剂比护肤品更为昂贵（疫苗佐剂需要全脂溶性的特性）。

选品失败大致有两个原因，一是对市场的判断不准，另外就是这个产品其实很容易做，没有技术门槛。在国内市场，后者是更致命的问题，如果一个产品大家都能做，技术壁垒不高，模仿得非常快，从当前的产业环境来看，能把一个产品一下子做烂掉。所以必须要有自己的技术壁垒，做别人做不出来或者做得差的品类，这样才能在市场上立足。

陶勇实验室发酵工艺优化平台

细菌对不同环境有不同反应。在一个1升规模的小试发酵罐中，温度、压力等等各种条件都容易控制，但仅仅将规模从1升提高到1万升，就相当于引入了1万个独立的微环境，有些反应会产生乙醇，乙醇在培养物中的积累，会导致酵母细胞的生长率下降和活力丧失。

对于量产主要有两大突破正在进行中。一个是对底盘菌的选择，另一个是大数据与人工智能模型的应用。

针对底盘菌，以前业界喜欢用大肠杆菌、罗氏杆菌、芽孢杆菌等容易操作的底盘菌去做，但在工艺放大的过程中，经常会遇到染菌问题。比如哪里漏了，或者过滤出了问题，外面的菌种就会进来，污染整个体系，最终导致转化效率下降，甚至不得不倒罐。

清华大学合成与系统生物学中心主任陈国强的创新，就是用一个新的底盘细胞——嗜盐菌。

嗜盐菌本身也需要做很多表达系统的改造，它的优点是在大规模发酵时不会染菌，用通俗的话说，它的核心优点是“皮实”。有了这个底盘菌，加上合成生物学的技术迭代，后续的其他环节会更加顺利，这是非常重要的前提保证。

另一个重要探索是通过AI模型来预测菌株生产。无论是在学术界（例如中国科学院深圳先进技术研究院），还是在产业界（例如Bota），科学家们通过广泛收集培养盘和小型发酵罐中的所有数据，因为这两者的微环境不一样，导致菌株的表现不一样，来判断哪些环境的改变造成了不同结果，再通过算法模型来扩大模拟预测。

不过这项技术还在研发中，它的目标是让我们搞清楚如何控制微环境的变化，以使菌株在不同容量的环境下，都能表现稳定。如果这项技术能成功，那么在下游发酵生产环节会有重大突破，也会给整个合成生物学行业带来巨大的前进动力。

当然，工业生产的失败在某种程度上也是菌株设计的失败，也是菌株比较娇气所致。如果在上游的设计和筛选中，能让菌株比较强大，很多反应条件的变化也不会成为限制。

总之，任何一个新技术从实验室走向产业界，一定是需要有五年、十年，甚至十五年的周期来发展，不可能一蹴而就。这方面需要经验积累，对于新菌种、新底盘、新产品，需要时间去掌握他们的特性。

微构工场PHA产品

在这方面，经纬投资了RootPath。它的主攻方向是长链DNA合成，并且将其应用于细胞治疗如个体化TCR-T细胞治疗。和其他的工程领域一样，生物技术也通过设计/构建/测试/学习（DBTL）四个步骤去推动新产品产生。做好“构建”这一步，就需要这个“不可能三角”。

RootPath开发了基于分子编程（Molecular Programming）的PathFinder DNA Assembly技术，实现了这个“不可能三角”。这一技术可将长链DNA合成的通量提高几个数量级，并且做到基本无错误，同时保持比当前市场价格低几倍的成本。

从行业水平来看，目前合成短（<300个碱基）DNA链的成本已经接近于零，但要想将它们组装成更长（1-5千碱基），且具有高保真度的功能性DNA分子，成本依然很高。传统方法依赖于自上而下的过程，一次只能操纵少量DNA链。RootPath则将“组装协议”在分子层面上编程到DNA链的序列中，以此做到在同质溶液中同时将数万个廉价的短DNA片段自主组装成数千个长基因。

RootPath力图消除长链DNA合成应用中的成本障碍；图片来源：RootPath

我们也相信，未来会有更多像RootPath这样的公司崛起，为DNA合成环节降本增效，同时令合成生物学产业再上一个台阶。

但专业化程度提高是成熟的表现。如果放眼未来，目标还是要形成专业化分工，而不是一个公司把这个链条全部做完。中国现在是因为没有更专业的分工，所以公司们才都需要自己去做。

类比生物医药领域的生态，比如产业链上有CRO、CMO、CDMO，分工非常清晰明确，大家共同促成最终药品的问世。合成生物学未来也会朝这个方向去发展，有做服务的，有做定制的，还有做软件开发的等等。以及一些行业标准，这些都会相继出现，每个环节都会有领先的公司出现，有利于提升总体效率。

这方面最典型的例子莫过于Zymergen。Zymergen虽然开发了很多管线，但依然把宝几乎都押在Hyaline上，这是一种可以用在折叠屏手机等电子产品上的光学薄膜。最终，折叠屏手机并没有获得消费者青睐，所有人都高估了市场需求，Zymergen在大规模量产上也遇到了一些问题，最终不得不宣布产品失败，股价在当天就下跌了70%。

另一方面，要注重技术的通用性。合成生物学的很多终端产物，其实是有一定通用性的。比如Amyris曾经做出的法尼烯，在生物燃油上惨败，但它的反应式再多走一步，就可以成为维生素E新工艺的合成原料，由于成本的优势，该技术路线合成维生素E大获成功。

一个典型的例子是Pivot Bio公司的生物玉米氮肥PROVEN。Pivot Bio利用合成生物学方法，重塑KV137基因组，这是一种具有固氮基因的细菌，可作用于玉米根部，使其表达固氮相关基因，进而开发了基于γ-变形杆菌（KV137）的玉米生物肥料PROVEN。可以减少化学肥料的使用，并且提高产量。

在食品领域，主要是人造肉方向（我们称为替代蛋白）。例如Impossible Foods的人造肉汉堡，就是采用DNA合成、DNA组装、遗传元件库以及基因线路设计，来改造优化巴斯德毕赤氏酵母，将其生产的大豆血红蛋白添加到人造肉饼中，使其外观上更像真肉，且改善口味。合成生物学方法不需要真正养殖和宰杀动物，所需土地减少96%，温室气体排放减少89%，可以大规模解决人类肉食短缺的问题。

当然，中国在农业食品领域的监管较为严格，这方面的政策还不明确。

传统化工巨头一般是渐进式创新，并且往往只用收入不到2%的资金用于研发，从一篇美国券商的研究报告标题就可以看出：《美国化学品——创新死了吗？》。

大多数新的聚合物被发明出来，主要是在1935-1970年期间，我们今天大量使用的很多合成纤维或是合成橡胶，都是在那时被发明出来。此后自20世纪70年代初以来，重大产品创新就变少了，化工行业日趋稳定，创新者的困境问题也浮出水面。

现在合成生物学仍然是早期公司的机会，风险不容忽视，从Amyris、Zymergen、Ginkgo的股价变动就可见一斑。所以需要的是信心与对新技术的信仰，而非投机者。

Amyris的实验室；图片来源：Berkeley Haas Case Series，University of California，Berkeley

例如中科院微生物所微生物生理与代谢工程重点实验室主任陶勇，非常看好AlphaFold（通过机器学习正确预测蛋白质结构）技术。

AlphaFold实际上去年才开始热起来，以AlphaFold为基础进行酶的设计和定向进化，可以做出新的代谢路径，或者合成一个新的产品。合成生物学最关键的地方在于，在市场上要想真正的领先，就要做出别人做不出来的东西，AlphaFold提供了这种可能性。它可以把一些原来做不出来的反应，通过对酶的结构预测和设计，来做出新的产品，或者突破原来一些产品天然的产量限制，因为生物合成实际上是多步反应，不是从原料经过一步，就到最终产品，可能需要经过三步、五步、十步或二十步等，步骤越多，产量和得率就越低。如果能通过设计新的酶，来优化步骤，可以大大增加产量和原料转化率。

这里面的运作原理是，我们会把各个步骤模块化，比如程序上是123456步的反应，你可以123是一个模块，456是一个模块，但你到底是按12一个模块，还是123是一个模块，甚至1234是一个模块，没有人告诉你答案，所以在设计模块的时候，有主动地选择和被动的设计。模块与模块之间的优化需要衔接得特别好，就像是齿轮之间需要衔接好机器才能运转的快一样，而在中间起协调作用的就是酶，如果它出问题了，或者效率不够高，就会使有毒有害中间体积累，导致最终产量很低，而AlphaFold能把这些关键零件设计出来并且提高效率，从而给模块化的设计和组装提供更多的可能性，甚至减少某些模块中的步骤数从而提高整个模块的效率，毕竟合成生物学的核心价值是创造，AlphaFold能够帮助我们解决自然进化不能搞定的问题。

清华大学合成与系统生物学中心主任陈国强也列举了一些他看好的技术突破：

第一个是中科院上海生命科学研究院植物生理生态研究所覃重军课题组，他们把酵母的16条染色体合成一条，这个酵母还能活着，这也是人类首次通过实验手段，系统地、大规模地改造一个物种的染色体数目。

酵母是一个天然的生命体，基因一生出来就是16条，但是现在通过技术变成了1条，并且还活得好好的。在动物身上，未来是否会有相关的改造？比如目前肉类的转化率中，鸡肉是最高的，那可不可以通过基因编辑，让牛肉的转化率也变高，是不是就解决了未来肉类供应不足的问题，当然这里面涉及复杂的伦理问题。

未来的植物，比如说水稻在东南亚可以收3-4个季，但在中国最多两季，是不是通过基因编辑方法，使水稻可以收4个季，那么粮食问题就容易解决了。

甚至更进一步是人的寿命，受端粒酶控制。那如果对端粒酶缩短的过程进行调控，人的寿命是不是可以延长，这些都是基因编辑可以想象的目标。

第二个技术突破是中科院天津工业生物技术研究所，他们用二氧化碳与氢气先合成甲醇，然后用从甲醇出发体外合成淀粉，并且重新设计了转化路径，只需要11步。这里面也用到了合成生物学的办法，体外设计和构建酶的转化路径。从甲醇到淀粉的过程，是多步的体外合成过程，令人印象深刻。

第三个突破，像陈国强教授在做的用嗜盐菌代替传统底盘细胞，使整个微生物发酵中不会染菌，在未来可能对工业生物技术会有一个比较大的影响，会让发酵变得更加简单，放大生产也少了很多风险。

还有中科院深圳先进院和天津大学的一个合作课题，他们把DNA拿去做信息储存。如果未来能够把成本降低，这将是更加有效的储存手段。以及中科院先进院用模型来预测微生物的生长方式，这种理论方面的突破，也是令人印象深刻的。

而中科院深圳先进技术研究院副院长刘陈立认为，虽然最近还没有特别颠覆性的技术出现，但依然有一些还不错的新发展，比如Ron Milo把异养的大肠杆菌，变成自养的了；Steven benner把四个碱基变成八个碱基，是非常不错的进展；再比如有Wendell Lim对CAR-T的改造，Tal Danino改造细菌治疗肿瘤，这些肯定是医学合成生物学的重要方向。

随着各方技术的不断进化迭代，我们相信摩尔定律也会在合成生物学产业中发挥作用。

如果您正在合成生物学领域做科研或是创业，欢迎与我们聊聊，可以联系我们关注这一方向的投资副总裁薛明宇博士（[email protected]）。如果您对本文有独特的见解与想法，也可以联系作者刘一鸣（[email protected]）。