能「治愈」白血病，明星抗癌药CAR-T为何卖不动？｜氪金 · 大健康

近年来，小分子靶向药和大分子抗体药是抗癌领域的主流，不少明星药都展现出极佳的临床效果。然而，靶点拥挤问题却日益严重，根据IQVIA数据，2021年全球仅PD-1/L1相关的临床试验数量就超过了5600个。因此，“差异化”是目前新药研发中被提及最多的词汇之一。

在这个大背景下，细胞疗法作为下一代抗肿瘤疗法，凭借其优异的临床数据，成为当下新药研发的一大风口。细胞疗法的关键是通过生物工程改造，使人体免疫系统具有识别、杀伤癌细胞的功能。其中，与改造、激活T细胞相关的疗法是目前的焦点，包括CAR-T、TCR-T、TAA/TSA等，其他分支则涉及NK细胞、DC细胞等。

2012年，在成功治愈濒临死亡的癌症小女孩后，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）名声大噪。凭借其在肿瘤治疗上体现出的高潜力，CAR-T吸引了一大批企业涌入研发。

然而以目前的发展状况而言，最初关于CAR-T的判断可能过于乐观。首先，CAR-T对血液瘤更敏感，在实体瘤的研究则进展缓慢；其次，随着临床申报数量的增加，靶点拥挤的问题也凸显出来，针对同一适应症的不少产品在临床数据上几乎没有差异。而且，CAR-T作为一个高度定制化的产品，生产、运输成本本就不低，叠加极高的研发支出，目前几乎都是清一色的高定价。

“治愈”白血病爆红之后

回顾CAR-T的爆红，就不得不提成功治愈濒死小女孩的案例。2012年，患有B细胞急性淋巴细胞白血病的Emily Whitehead在接受CAR-T治疗后，癌症得到了完全控制，而此前Emily经过了十余次化疗均未效果不佳，难治性在那个年代几乎是已无计可施。因此，“治愈”癌症的CAR-T迅速获得高度关注。

关于CAR-T的原理，简单来说是给T细胞装上定位导航装置嵌合抗原受体CAR，使T细胞具备杀伤特定肿瘤细胞的能力。而且，T细胞本身作为一个载体，有非常多可以修饰的地方，以此可以扩展、强化其它功能。

北恒生物联合创始人任江涛介绍，T细胞除了可以携带一个CAR之外，操纵空间更大。“比如可以携带一些细胞因子、趋化因子、分泌免疫检查点抗体、双抗等，不仅CAR-T本身产生效果，而且有加成的作用，让机体的一些免疫细胞共同进行杀伤。还可以做一些逻辑门设计，提高它的安全性。”

好预期下，国际大药企们纷纷下场布局。诺华、Kite Pharma以及Juno Therapeutics因最早进行CAR-T细胞治疗开发而被称为该领域的“三巨头”，后两者在拥有获批上市CAR-T产品前就相继被收购。

2017年，诺华、Kite的两款二代CAR-T产品先后获批。CAR-T的迭代主要是在原有结构基础上增加新的结构单元，二代CAR-T是在原先CD3ζ结构域的基础上串联了共刺激结构域4-1BB或CD28。据中华血液学杂志综述（2020年），第二代CAR-T相比于第一代表现出更强的特异性杀伤效应、免疫应答的效率更高且持续时间更长。

同一年，传奇生物横空出世，旗下BCMA靶点的CAR-T产品早期数据达到100%客观缓解率，凭借惊艳的临床数据，传奇生物与强生子公司杨森签订联合开发以及后续商业化的合作协议。2022年3月，传奇生物的CAR-T产品cilta-cel在美获批上市，是中国首个获FDA批准的细胞治疗产品。

国内在相关政策上亦有跟进。2017年末，国家食品药品监督管理总局组织制定了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》；2018年中，中国食品药品检定研究院发布关于《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》的通知。上述两项政策为我国CAR-T产品在质量控制、非临床评价研究等方面提供了更加具体的技术指导。

CAR-T的研发如火如荼，但这场竞赛也不免陷入了靶点拥挤的“内卷”状态。据Clinical Trials数据，截至2020年6月30日，全球CAR-T临床试验登记项目中，中国以357项临床试验位居全球首位，并且中国临床试验数量已是美国1.4倍。CD19是CAR-T在血液瘤中最常见的靶点，有175项试验涉及这一靶点。

任江涛介绍，对于相同靶点产品，可能在生产工艺上存在差异。由于CAR-T细胞产品的制备环节较多，每个环节上的些许差异，最终会导致CAR-T产品T细胞表型、亚型的比例或者是扩增能力存在差异，均可能会影响到临床效果。但针对同一个靶点、同一个适应症的竞争仍然非常激烈。

尽管一些公司拿到了临床批件，但临床进展十分缓慢。对此，任江涛表示，一方面因为临床患者入组严格，病人数量有限；二是因为同质化严重，部分产品直接放弃研发，没有开启一期临床试验。

为了加快研发进度，或者是成本考量，过去几年里，国内细胞治疗企业加大了研发外包力度。根据Frost&Sullivan的估测，全球基因/细胞治疗CDMO市场有望从2017年的12亿美元增长至2022年的36亿美元，年均复合增长25%，远快于行业平均增速。

不过CAR-T产品越发同质化也让企业意识到差异化的重要性。因此，第三、四代CAR-T相继问世。第三代CAR-T的典型结构是串联了CD28、4-1BB、CD3ζ等多个共刺激结构域，由此增强了细胞毒性和增值能力。第四代CAR-T则是嵌合了不同的白细胞介素基因，可活化或增强其他免疫细胞的免疫应答能力。

市场的突破：向前线、实体瘤推进

在血液瘤已然一片红海背景下，国内细胞治疗企业开始转向商业化潜力更大的实体瘤市场。

现有的抗癌疗法各有优势，但临床数据上大都做不到极高的疾病控制率。尽管CAR-T的临床数据较好，但目前的治疗地位主要在末线，适用于其他药物或手段治疗失败的情景。论及末线地位的原因，主要在于高定价与副作用。

副作用方面的案例其实不少，比如2017年Juno的JCAR015 CAR-T产品曾因为入组患者出现死亡事件而被终止临床试验。此前2014年，Juno的另一个CAR-T临床试验中两位入组患者因细胞因子风暴死亡而被叫停。此外，CAR-T还面临脱靶效应、神经毒素等临床风险。

但随着商用之后在血液瘤治疗积累的良好的临床数据，以及对于可能产生副作用有得当的应对措施，部分CAR-T产品正在努力获取更高的治疗地位。

实际上，早在2017年首款CAR-T获批上市时，有关提高CAR-T治疗地位的观点就已存在。在“三巨头”的新一轮较量中，Kite拔得头筹。

2022年4月，FDA批准吉利德子公司Kite Pharma的CAR-T产品Yescarta获批了新适应症，用于二线治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。6月，BMS的Breyanzi获得了FDA的批准用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的二线治疗地位。

诺华的Kymriah二线治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床失败，目前正在探索一线治疗高危急性淋巴细胞白血病 (ALL)，该试验处于III期临床。

在CAR-T企业纵向推进市场空间的同时，从血液瘤跨向实体瘤治疗则会开启一片更大的市场。有数据显示，血液瘤仅占恶性肿瘤的10%，另外的90%是实体瘤，实体瘤相对于液体瘤拥有更好的商业化前景。

然而，过去细胞治疗技术在治疗实体瘤领域一直进展缓慢，主要是实体瘤的肿瘤微环境和物理屏障限制了CAR-T细胞的浸润能力与运输。

斯丹赛联合创始人吴昭进一步表示，“CAR-T能够发挥良好疗效的前提是需要CAR-T细胞在体内的有效扩增。但实体瘤CAR-T体内扩增困难：CAR-T细胞难以在血液系统中与实体瘤抗原结合，因此实体瘤靶向的CAR-T细胞难以被激活或增殖。针对实体瘤安全有效的靶点少，需要不断试错，找到安全有效的靶点。”

在治疗实体瘤上，不同公司的细胞疗法策略各不相同，技术分支中包括传统的CAR-T，也有相对冷门的TILs、CAR-NK、TCR-T等。

为了让CAR-T精准打靶又不伤害正常细胞，并解决实体瘤肿瘤微环境抑制免疫细胞活性的问题，BioNTech的BNT211使用CAR-T联用CARVac疫苗来治疗CLDN6阳性的实体瘤。设计原理是由mRNA疫苗CARVac在抗原表面表达CLDN6来提升抗原的免疫原性，从而激发注射进患者体内CAR-T细胞的扩增。

高价的最后解决方案

尽管吸睛无数，但CAR-T在国内的商业化进程缓慢。

距离国内两款CAR-T产品获批上市小一年时间，销售额却不尽如人意。据药明巨诺业绩报告，今年上半年倍诺达销售额约为6600.7万元；2021年为3080万元。药明巨诺在微信公众号曾表示，截至2022年8月15日，其细胞免疫治疗药物已成功完成260位中国患者的回输治疗（包含临床研究及商业化阶段）。

据媒体报道，在今年7月复星医药曾披露称奕凯达已惠及超过200位淋巴瘤患者。根据此前公布的奕凯达拟挂网价120万/针测算，奕凯达的累计销售金额大约为2.4亿元。

产品定价高是国内CAR-T销售额惨淡的一个直接原因。对比PD-1产品价格，多款国产进入医保年治疗费用在3万-5万之间；进口未进医保的PD-1/L1年治疗费用在10万元左右，而已获批上市的CAR-T一针价格均在一百万元以上，费用可称为天价，疗效虽好，可是能承受起的患者却屈指可数。

由于目前CAR-T疗法的T细胞从患者自身提取分离而来，治疗高度定制化，生产成本也居高不下。任江涛介绍，自体CAR-T检测放行成本会占到总成本的50%，“因为从每个患者制备出来的产品都要检测，所以每个人都有50%是检测成本。北恒生物之前也做了一些自体CAR-T的探索，测算下来单人份自体CAR-T成本大概需要30万人民币左右。”

并且自体CAR-T技术制备周期长，目前行业普遍需要十至二十余天左右。包装和运输也十分重要。在生产过程中，体外培养细胞极易污染，良好控制的冷链运输和储存在确保细胞疗法产品质量和防污染方面发挥着重要作用。

根据Gene&Cell Therapy Insights对Kite的已上市的CAR-T产品Yescarta生产成本的分析，人工成本占比最高为71%，耗材成本为18%，厂房设备成本合计12%。在人工成本中，生产环节成本占比最高为48%，质控相关的成本QA和QC各占16%。

生产方方面面的成本叠加前期的研发费用支出最终反应到产品定价上，于是如何压缩成本催生出一条新的技术路线——通用型CAR-T，由于各家选择技术策略不同称谓也有所不同，比如UCART等。

通用型CAR-T的制备流程与自体CAR-T类似，但是是从健康捐献者中外周血中单采T细胞，因此相较于自体CAR-T生产成本大幅压缩。由于通用型CAR-T在国际上并没有可跟随技术，投入大头在前期的研发，作为标准化产品，规模效应发挥作用后，单价也会大大降低。

据任江涛测算，因为UCART产量较大，所以单批次的成本会比较高，大概是200-300万人民币，但是UCART的放行只要检测一次，同时一批生产大概可以满足上百人的需求，所以单人份成本大概就是2-3万元。

不过通用型CAR-T当前研发集中的问题是从概念证明是否有与自体CAR-T接近的疗效，商业化还遥遥无期。相较而言，CAR-T企业出海似乎是一条更为靠谱的选择。

2018年，美国医保CMS（美国医疗保险和医疗补助服务中心）宣布，同意为CAR-T疗法费用买单，将向医院支付数十万美元，用于CAR-T疗法治疗特定的癌症患者。因此，高定价并不阻碍患者选择CAR-T疗法。

斯丹赛也于同一年在美国建立业务，原因之一在于美国市场的医保覆盖。吴昭介绍，CMS除了支付CAR-T一针的费用，同时覆盖了患者可能发生副作用等后续治疗费用，患者只需要支付很少一部分费用。

尽管CAR-T在国内的商业化“叫好不叫座”，但是由于CAR-T作为新一代的抗肿瘤疗法所展现出美好前景，仍能驱动大批企业投身其中。细胞治疗的技术迭代还在继续，其大方向则在于如何稳定的提升疗效、降低副作用，同时降成本以惠及患者。届时，细胞疗法之于患者生命的意义将不同今日，也能兼顾商业化，于药企亦做到了可持续发展。

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