脂质体膜遇上氧化铁：诱导肿瘤铁死亡，就是这么简单！| 白春礼/王春儒组NSR

铁死亡是一种细胞程序性死亡方式。能否诱导肿瘤细胞铁死亡，从而对抗癌症？

理论上讲，要做到这一点，需要两个条件：

①向肿瘤提供一定剂量的铁；

②在肿瘤细胞的生物膜中诱发脂质过氧化反应。

其中第一点不难实现，而第二点相对困难，因为带电的铁离子和强极性且高反应活性的活性氧类（如过氧化氢H₂O₂、羟基自由基·OH）难以扩散进入脂质双分子层启动膜内脂质过氧化。

在脂质双分子层中诱导不饱和脂质的过氧化反应

针对这一问题，中国科学院化学研究所白春礼和王春儒研究员课题组构建出了一种独特的脂质体Lp-IO。它能够显著提高细胞内活性氧水平，并启动不饱和脂质的过氧化，进而诱导肿瘤细胞铁死亡，在活体实验中展现出良好的抗肿瘤效果。相关成果发表于《国家科学评论》（National Science Review，NSR），中科院化学所博士研究生刘阳和深圳湾实验室博士后全学波为共同第一作者，中科院化学所白春礼院士、王春儒研究员和李杰助理研究员为通讯作者。

研究团队将PEG包覆的超小γ-Fe₂O₃纳米颗粒（IO-PEG）嵌入脂质体双分子层中，从而构建出Lp-IO脂质体。

Lp-IO的制备过程

Lp-IO的冷冻电镜图像

在Lp-IO的脂质双分子层中，IO-PEG可促进H₂O₂产生·OH；进而，·OH将不饱和脂质快速过氧化，形成LPO。

在存在或不存在H₂O₂的情况下分别处理Lp、Lp-IO和Lp+IO。C11-BODIPY氧化态和还原态的荧光相对比率。

分子动力学模拟显示，IO-PEG中的双亲性PEG提高了脂质膜对H₂O₂和·OH的渗透性，可进一步促进LPO的产生。液质分析表明，Lp-IO中过氧化的不饱和脂质主要是磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和鞘磷脂，且不同脂质的过氧化敏感性与其不饱和度正相关。

分子动力学模拟。(g, h)H₂O₂与纯脂质双层和IO-PEG掺杂的脂质双层相互作用的平衡快照。(i)单个H₂O₂穿透脂质双层的平均力势。(j, k)·OH和脂质双层之间相互作用的平衡快照。(l)单个·OH穿透脂质双层的平均力势。

细胞实验结果显示，Lp-IO能够显著提高细胞内活性氧水平和LPO含量，进而诱导肿瘤细胞铁死亡。而单纯脂质体（Lp）、IO-PEG，以及由饱和磷脂构建的UL-free Lp-IO，对肿瘤细胞均未产生明显的抑制作用。由此可见，脂质双分子层中的不饱和脂质成分是Lp-IO体系引发膜内脂质过氧化、引起肿瘤细胞铁死亡的关键因素。

(a)Lp、(b)IO-PEG、(c)Lp-IO和(d) UL-free Lp-IO处理后，4T1、U87和L-02细胞的活力。

活体试验显示，在2.5 mg Fe/kg剂量下，Lp-IO的抑瘤率可达66.2%，且没有产生毒副反应。此外，Lp-IO还可作为磁共振成像示踪和pH/ROS双响应的药物递送载体递送阿霉素（能够抑制xCT和GPX-4），从而实现“铁死亡疗法”和化学疗法的协同抗肿瘤作用。

Lp-IO诱导肿瘤细胞铁死亡，并可作为MRI示踪和pH/ROS双响应的药物递送载体，联合化疗药物实现对肿瘤的协同治疗。

这项研究揭示，在脂质双分子层中引发脂质过氧化反应对于启动细胞铁死亡具有重要作用，提供了一种高效诱导肿瘤铁死亡的药物设计策略，有望通过对铁死亡的精准调控实现对其相关疾病的有效治疗。