清华大学免疫所胡小玉课题组发现结肠巨噬细胞调控结肠固有层CD4+ T细胞稳态的新机制

    CD4⁺T细胞是肠道适应性免疫系统的重要组成部分，其专门提供具有抗原特异性的保护性免疫。为了避免CD4⁺T细胞出现异常响应——炎症性肠病的共同特征之一——肠道CD4⁺ T细胞的数量和活性受到多种机制的严格调控，其中，肠道单核吞噬细胞系统发挥了重要作用。目前人们广为接受的观点是，与具有迁移能力的肠道树突状细胞在肠道引流淋巴结中通过抗原递呈诱导初始CD4⁺ T细胞定向分化不同，不具有迁移能力的肠道巨噬细胞主要是在肠道固有层中参与维持活化后的CD4⁺ T细胞的稳态。然而，该过程相关的调节机制却知之甚少。本研究工作发现，在稳态条件下，髓系细胞特异性Tle3或Tle4——而非Tle1或Tle2——基因敲除小鼠结肠固有层CD4⁺T细胞（T_reg和T_H17细胞）数目显著增多，相应地，髓系细胞特异性Tle3或Tle4基因敲除小鼠对实验诱导的肠炎的抵抗能力增强。机制研究显示TLE3和TLE4负向调节结肠巨噬细胞中Mmp9基因的转录。TLE3或TLE4的缺失造成结肠巨噬细胞MMP9的分泌水平升高，这使得由后者所介导的缓释型TGF-beta的活化水平升高并最终导致T_reg和T_H17细胞数目增多。以上结果不仅发现了两个结肠巨噬细胞中CD4⁺ T细胞稳态的调节因子，而且为肠道中缓释型TGF-beta活化的调节机制提供了新的见解。

结肠巨噬细胞TLE3和TLE4调控结肠固有层T_reg和T_H17细胞稳态的模型图

清华大学免疫学研究所胡小玉教授为本文通讯作者，博士生李小雨为本文第一作者，课题组已毕业的张彬博士参与完成了课题相关的生物信息学分析，课题组已毕业的张翔博士提供了重要的实验数据。哈肯萨克大学医学中心（Hackensack University Medical Center）Hai-Hui Xue教授和中国农业大学于舒洋教授为本研究提供了重要的小鼠资源。该研究受到了国家自然科学基金委员会、科技部、清华-北大联合中心和清华大学免疫学研究所的共同资助。特别感谢周传奖学金对第一作者李小雨的支持和肯定。

文章链接（Pre-proof）：

https://doi.org/10.1016/j.mucimm.2022.12.005