《自然—细胞生物学》：清华大学俞立团队揭示新的血管新生调控机制

2022-11-30 16:11

北京时间2022年11月29日，清华大学俞立教授团队在《自然—细胞生物学》上发表题为“Monocytes deposit migrasomes to promote embryonic angiogenesis”的研究论文，从全新的角度阐述血管新生机制。

一个偶然的机会，研究者观察到鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）上存在一群高度迁移的细胞，经鉴定，该类细胞为单核细胞，在鸡胚尿囊膜上产生大量迁移体，看上去就像孔雀开屏（图一：单核细胞迁移时产生迁移体）。去除单核细胞导致毛细血管形成受损，原因是单核细胞产生的迁移体能够诱导血管新生。敲低或敲除TSPAN4阻断单核细胞迁移体的形成，继而抑制毛细血管新生。同时，单核细胞产生的迁移体可以在体外和体内募集单核细胞。

研究者进一步发现迁移体促进血管新生的机制是迁移体高度富集CXCL12和VEGFA。迁移体分别通过释放CXCL12和VEGFA来募集单核细胞和促进血管新生。

胚胎发育的相关研究显示，组织器官特定形态模式的形成依赖于细胞间信号分子的特定时空表达及分布【1】。尤其是血管系统，扩张的血管网络必须经常出芽、分支，以确保胚胎发育中的所有组织都能获得足够的血液供应，但同时，它们必须遵守严格的结构模式，以匹配特定的组织结构【2】，例如，脊椎动物的肺脏系统和果蝇的气管系统，血流分支与肺泡或支气管分布之间的严格匹配是其行驶相应功能的前提基础，但目前对机体如何实现对血管系统结构模式的特定形态调控知之甚少1。

血管新生（angiogenesis）是已存的血管结构上长出新血管的生物学过程，通常有出芽（sprouting）和套叠（intussusception）两种方式，在生理（例如组织再生）和病理过程（例如肿瘤生长）中起着至关重要的作用，是医学领域一直以来关注的热点。血管新生由一组血管新生蛋白驱动，包括血管新生生长因子、趋化因子和细胞外基质蛋白，其中促血管新生因子是血管新生的关键调节因子【3-5】。传统认为这些因子通常由发育中的血管附近的细胞通过自分泌或旁分泌，与胞外基质相互结合，从而保持较高的局部浓度，形成利于血管新生的微环境，继而激活一系列信号通路促进血管新生，如VEGFA, 其特定的空间分布和浓度、梯度形成，依赖于其在细胞外的精确沉积，是其决定血管模式的关键所在【6】。由上可知，血管新生因子浓度梯度的建立是促发血管新生的关键，也是使得新生的血管网络得以匹配对应组织结构模式的关键。但目前对于如何形成并有效维持这样一个浓度梯度、如何实现这些信号分子的时空组合调控，知之甚少。

迁移体（migrasome）是清华大学俞立实验室发现并命名，首次于2014年10月在Cell Research报告的一种新型细胞器【7】。细胞迁移时，细胞的后缘拉出收缩丝，名为迁移体的大囊泡生长在收缩丝上。迁移体通过收缩丝与胞体相连，内部包含许多腔内囊泡。经过近年来的不断深入探索，迁移体的概念逐渐被国际同行接受，相关研究进展也不断涌现。最近的研究报道整合素在迁移体底部高度富集，并通过与细胞外基质配对影响迁移体产生【8】。TSPAN4与胆固醇在收缩丝上聚集成微米级的宏结构域TEMA，从而介导了迁移体的形成【9】。功能方面，迁移体含有mRNA和蛋白质，可以横向转移到受体细胞中并发挥功能，继而在功能上改变受体细胞【10】，因此，迁移体被认为是细胞间交流通讯的细胞器。在斑马鱼中，迁移体在原肠胚形成过程中形成，并通过建立区域性信号梯度而影响器官形态发生【11】。最近一篇报道显示：细胞通过迁移体将受损线粒体释放出去，作为一种全新的线粒体质量控制机制，参与调控细胞内线粒体的稳态维持。这项工作也第一次揭示了migrasome的细胞自主性的功能【12】。

图一：单核细胞在CAM上迁移并产生大量迁移体

以往的研究显示，VEGF可以通过形成局部浓度梯度促进tip cell的迁移，而通过达到特定浓度促进stalk cell的增殖，通过对VEGF的梯度和浓度调控，实现对血管形态模式的调控，而其特定浓度梯度的形成，除了高度本地化的基因表达模式外，还依赖于对糖胺聚糖肝素（glycosaminoglycan heparin）的高亲和力，结合肝素的能力被认为是VEGF等这些分泌分子沉积在细胞外基质或细胞表面能力的体现【13】。

而俞立课题组的工作揭示了一种全新的调控机制：通过迁移体这一载体产生VEGF信号模式和信号梯度。使用迁移体作为信号载体指导血管新生具有多种优势。首先，迁移体为VEGF等血管新生因子提供了一个有时空特异性的信号载体，从而创造出一个由单核细胞迁移路径决定的信号结构模式。其次，多种不同种类的血管新生因子可以包装到同一个迁移体中。这些因素可能通过不同血管生长因子之间的同步释放，确保血管新生不同调节机制的空间和时间协调。最后，从迁移体释放血管新生因子需要迁移体破裂或渗漏。这会产生延迟效应，并提供更多机会来微调信号模式的形成。该项工作强调了单核细胞在胚胎发育过程中血管新生中的重要性。

基于这些发现，作者提出了血管新生的“先锋”模型，其中单核细胞作为血管新生领路人，在其迁移轨迹上沉积大量富含VEGFA、CXCL12等的迁移体，建立了这些信号分子的浓度梯度，实现时空调控，促进CAM毛细血管网的建立。在毛细血管形成之前为血管新生准备有利的微环境（图二、图三）。单核细胞作为血管新生路径规划者的这一“先锋模型”为生命过程中信号模式的形成机制提供了全新的思路。

图二：In vivo水平，单核细胞引导血管新生方向和路径（黄色：血管；蓝色：单核细胞；红色：单核细胞运行轨迹）

图三：单核细胞促进血管新生的模式图

清华大学生命科学学院俞立教授为该论文的通讯作者，博士后张翠芳为第一作者。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-022-01026-3

参考文献：

1. Ruhrberg, C. et al. Spatially restricted patterning cues provided by heparin-binding VEGF-A control blood vessel branching morphogenesis. Genes Dev 16, 2684-2698 (2002).

2. Teleman, A.A., Strigini, M. & Cohen, S.M. Shaping morphogen gradients. Cell 105, 559-562 (2001).

3. Distler, J.H. et al. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis. Q J Nucl Med 47, 149-161 (2003).

4. Karamysheva, A.F. Mechanisms of angiogenesis. Biochemistry (Mosc) 73, 751-762 (2008).

5. Risau, W. & Flamme, I. Vasculogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol 11, 73-91 (1995).

6. Vempati, P., Popel, A.S. & Mac Gabhann, F. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning. Cytokine Growth Factor Rev 25, 1-19 (2014).

7. Ma, L. et al. Discovery of the migrasome, an organelle mediating release of cytoplasmic contents during cell migration. Cell Res 25, 24-38 (2015).

8. Wu, D. et al. Pairing of integrins with ECM proteins determines migrasome formation. Cell Res 27, 1397-1400 (2017).

9. Huang, Y. et al. Migrasome formation is mediated by assembly of micron-scale tetraspanin macrodomains. Nat Cell Biol 21, 991-1002 (2019).

10. Zhu, M. et al. Lateral transfer of mRNA and protein by migrasomes modifies the recipient cells. Cell Res 31, 237-240 (2021).

11. Jiang, D. et al. Migrasomes provide regional cues for organ morphogenesis during zebrafish gastrulation. Nat Cell Biol 21, 966-977 (2019).

12. Jiao, H. et al. Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process. Cell 184, 2896-2910 e2813 (2021).

13. Esko, J.D. & Lindahl, U. Molecular diversity of heparan sulfate. J Clin Invest 108, 169-173 (2001).

来源：小柯生命

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