《自然》：钟海宁团队发现大脑对运动控制的“刹车”机制

2022-11-10 23:11

北京时间2022年11月10日凌晨0时，美国俄勒冈健康与科学大学Vollum研究所钟海宁团队在《自然》杂志发表长文，揭示了新的大脑纹状体在运动控制中的“刹车”机制。

这一研究成果可能为治疗帕金森氏症和其他与纹状体相关的疾病开辟新途径。

我们生活中每一个看似简单的动作背后，都依赖于中枢神经运动系统的精准调控。在人类和其他哺乳动物中，大脑里的纹状体（striatum）是控制运动的一个关键部位。长期以来，学术界认为纹状体的运动控制及其他功能依赖于多巴胺和其他神经调节递质对纹状体内神经环路的实时调节。在帕金森氏症中，由于失去制造多巴胺的细胞而导致纹状体功能异常是一个公认的主要病因。

当前的经典理论认为，纹状体的主要的神经细胞类型棘状投射神经元分为两种。一种是“直接通路”神经元，促进运动。另一种是“间接通路”神经元，抑制运动。在运动中，多巴胺通过在这两种神经元上特异表达的不同多巴胺受体，对这两种神经元施以相反的功能调节。具体来说，多巴胺对促进运动的“直接通路”神经元上调细胞内蛋白激酶 A（protein kinase A; PKA）的活性，从而增强这种神经元的信号传播功能并进一步促进运动。同时，多巴胺对抑制运动的“间接通路”神经元下调蛋白激酶 A的活力，进而降低这种神经元的功能和降低它们对运动的抑制，达到“负负得正”的效果。所以多巴胺在这两类神经元中的作用都是促进运动的，就像是一个车子的油门。这也是为什么在帕金森氏症中多巴胺神经元受损，多巴胺释放减少后会引发明显的运动障碍。

有油门就应当有刹车。可是，绝大多数研究都集中在多巴胺对运动的促进作用。对在纹状体中是否存在和多巴胺抗衡的“刹车”机制，迄今知之甚少。

近期，Vollum研究所的钟海宁课题组和毛天怡课题组合作研发出来一种新型的蛋白激酶A活性探针。这种探针结合双光子荧光寿命成像显微技术（two-photon fluorescence lifetime imaging microscopy; 2pFLIM），可以在行为过程中实时监测小鼠大脑皮层神经元内的蛋白激酶A活性（Ma et al, Neuron 2018）。

在最新这项研究中，钟海宁团队的博士后马磊在斯坦福大学丁军实验室的帮助下，通过进一步结合像针一样细小的“梯度折射率透镜”（gradient index lens），对纹状体的神经元中的蛋白激酶A活性进行了单细胞水平上的测量。研究发现，与经典理论相悖的是，在运动中蛋白激酶A的活力在促进和抑制运动的两类纹状体神经元中都提高了。

进一步研究表明，多巴胺确实在促进运动的“直接通路”神经元中上调了蛋白激酶 A的活性。然而，出乎研究人员意料，运动也会同时导致另一个神经递质腺苷（adenosine）的释放。腺苷在抑制运动的“间接通路”神经元中上调蛋白激酶 A的活力，进而增强这些神经元的功能和抑制动物的运动。它的最终作用是增强对运动的抑制，起到一个拮抗多巴胺功能的作用。所以腺苷也就是和多巴胺这个“油门”相对应的“刹车”。就像在车子中油门和刹车一起提供对车运动的精准控制那样，多巴胺和腺苷可以一起把促进运动和抑制运动的纹状体神经元们维持在一个相对平衡的状态，共同对运动系统进行更准确的控制。

图：（左）实验示意图。（中）在动物自主运动中，蛋白激酶A（PKA）活性在促进（dSPN）和抑制（iSPN）运动的纹状体棘状投射神经元中都升高了。（右）使用北大李玉龙课题组开发的腺苷探针直接检测到了在纹状体中运动导致腺苷（adenosine）水平升高。

正如前面提到的那样，纹状体中两种神经元活动的失衡会导致各种运动型障碍疾病。纹状体也有调控学习和接受奖励等其他重要功能，而它的功能失衡与众多的精神类疾病相关。过去几乎所有的相关疾病药物研究都集中在对多巴胺或者多巴胺的受体的调控上面。现在这篇文章的研究结果可能有助于设计出通过调节腺苷或者腺苷受体来实现治疗纹状体功能障碍的新策略。值得一提的是，腺苷的作用受体也是大家熟悉的咖啡因的一个主要作用位点：咖啡因抑制腺苷受体的功能。喝咖啡也类似于临时解除了腺苷施加的刹车。

博士后马磊为第一作者，钟海宁为通讯作者。参与该工作的合作者还有秦茂臻，俄勒冈健康与科学大学Vollum研究所毛天怡团队的博士后Julian Day-Cooney、Michael A. Muniak，和斯坦福大学丁军团队的博士后Omar Jaidar Benavides。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05407-4

来源：小柯生命