清华大学免疫所彭敏课题组发现维持造血干细胞稳态的新机制

        2022年10月17日，医学院彭敏团队在《The Journal of Clinical Investigation》杂志发表题为“SZT2 maintains hematopoietic stem cell homeostasis via nutrient-mediated mTORC1 regulation”的研究论文 (DOI: 10.1172/JCI146272)，揭示了营养感知和mTORC1通路关键蛋白质SZT2在造血干细胞稳态中的关键作用。

        营养是生命活动的物质基础，有机体的生长、发育、稳态和繁殖所需的能量均来自食物中的营养成分。在漫长的生物演化过程中，食物的总体稀缺性导致自然选择不断优化的方向是最大限度的利用食物中的营养成分维持生存和繁殖。人类在短时间内基本上消除了食物匮乏，这是生物演化的一个“意外”事件，我们的躯体和代谢系统尚不能适应这突如其来的“无限”的食物，取而代之的是其对立面，即营养过剩。 过度营养与 “现代病” 密切相关，包括肥胖、糖尿病、肿瘤等。研究表明，适当减少营养摄入可以有效地增进健康，延缓衰老，并且延长各种模式生物的寿命，包括灵长类动物。因此，我们既离不开营养，又不能过度摄入营养，营养对于生理病理过程具有关键的调控作用。

        mTORC1信号通路在感知营养信号和维持机体稳态方面发挥关键作用。mTORC1活性受生长因子和营养双重调控，尽管生长因子通过PI3K-AKT调控mTORC1的分子机制已经研究得较为透彻，营养调控mTORC1的分子机制尚不完全清楚。一系列调控营养感应和mTORC1的重要分子近年来陆续被发现，包括GATOR1，GATOR2和SESTRIN等。SZT2作为接头分子将GATOR1和GATOR2连接起来形成一个定位于溶酶体的复合物，即SOG复合物（SZT2-orchestrated GATOR complex）。SOG复合物在营养感应和mTORC1调控中发挥关键作用，SZT2是该复合物的核心成分，SZT2缺失导致GATOR1，GATOR2和SESTRIN无法发挥功能。

        一直以来，TSC复合物（TSC1/TSC2）缺失小鼠模型是模拟mTORC1过度激活的标准动物模型，TSC缺失主要模拟生长因子对mTORC1的过度激活，而营养对于mTORC1的过度激活效应尚无理想的小鼠模型可以模拟。因此，营养感应调控mTORC1在生理和病理过程中的重要性尚不清楚。鉴于SZT2在负向调控营养感应和mTORC1中的核心作用，该研究采用了条件性SZT2缺失小鼠模拟体内过度营养导致的mTORC1高活性。研究发现，SZT2缺陷型骨髓来源的血细胞在骨髓重建小鼠的外周血中快速降低，表明SZT2对于维持 HSC的再生能力尤为重要。此外，同时抑制SZT2和TSC1导致小鼠HSC快速耗竭、全血细胞减少和过早死亡。机制研究表明， SZT2或TSC1的单独缺失仅导致HSC的mTORC1活性和活性氧（ROS）轻度升高，而SZT2和TSC1的同时缺失产生了显著的协同效应，mTORC1活性增加了约10倍，ROS生成增加了约100倍，从而迅速耗竭HSC。总之，该研究揭示了营养调控mTORC1在HSC稳态中的关键作用，以及营养和生长因子调控mTORC1在HSC中的显著协同效应（如图所示）。

        清华大学医学院彭敏为本文通讯作者，清华大学免疫学研究所尹娜博士和PTN项目博士研究生金刚为本论文共同第一作者，清华大学医学院博士研究生马玉莹也为该论文做出了重要贡献。斯隆凯特琳癌症研究中心Ming O Li教授为本研究提供了重要的小鼠资源。该研究获得了国家自然科学基金委员会、清华-北大联合中心、清华大学免疫学研究所的共同资助。