晚期结直肠癌：迎来HER2靶向治疗时代

1月19日，美国FDA加速批准了图卡替尼（tucatinib）+曲妥珠单抗联合用药，作为无法手术或已转移的结直肠癌的二线治疗，适用于RAS野生型、HER2阳性的成年患者。患者一般是接受了一线化疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康），病情进展之后，再使用二线靶向治疗。

FDA批准了这个新的适应症，也表明晚期结直肠癌也迎来了HER2靶向治疗时代。

HER2是EGF受体家族中的一个成员。在肿瘤组织中，HER2受体的表达量往往显著增加，如在乳腺癌中，约有20-25%的病例表现出高水平的HER2表达，这些病例的预后通常较差。

肿瘤组织是否高表达HER2？可以通过免疫组化和荧光原位杂交（FISH）检测来确定。

免疫组化检测的是HER2蛋白的表达量，以乳腺癌为例，高水平的HER2表达通常被定义为3+。

FISH检测的是基因(her2)的拷贝数量。一般来说，如果免疫组化结果为3+,则没有必要再进行FISH检测；如果免疫组化结果为2+,则需要进行FISH检测来判断是否有基因扩增。

虽然在乳腺癌中，主要是HER2高表达让癌细胞有过度增殖的能力，但是HER2基因的的突变也同样会让细胞癌化。在上世纪80年代初，Robert Weinberg和 Mark Greene 实验室研究了癌基因neu，这实际就是大鼠的her2基因，正常基因和癌基因的差异，只是HER2蛋白跨膜区的一个氨基酸残基发生了突变[1]。

大鼠中的这个癌基因突变，在人类并不常见，但在非小细胞肺癌中，有2-4%的患者携带着her2基因突变，这些患者也可以使用HER2靶向治疗。

图：HER2靶向治疗新方案（文献[2])

基于对癌基因neu的研究，Mark Greene 实验室获得了全球首个针对HER2的单克隆抗体[3]。正式获得批准的第一款HER2靶向药，是曲妥珠单抗，目前全球累积销售额已经超过1000亿美元。

针对HER2的靶向治疗，目前正式批准的药物可分为三类：

①抗HER2单克隆抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗（Margetuximab）；
②ADC：恩美曲妥珠单抗 （T-DM1）、Enhertu （DS-8201）、维迪西妥单抗；
③TKI：拉帕替尼、Neratinib、吡咯替尼、图卡替尼

图卡替尼属于TKI（酪氨酸激酶抑制剂），是小分子药，这个药物的特点是能通过血脑屏障，对脑转移也有效。

FDA批准图卡替尼+曲妥珠单抗联合靶向治疗，是基于MOUNTAINEER 2期临床试验的结果。

在入组开始试验时，分别有64%和70%患者有肝转移或肺转移。在接受联合靶向治疗的84名患者，总体缓解率(ORR)为38%，3.6%的患者获得完全缓解，35%的患者获得部分缓解，中位反应持续时间(DOR) 为 12.4 个月。

在临床试验中， 22% 的患者发生严重不良反应，最常见（≥2% 的患者）是肠梗阻 (7%)、尿路感染 (3.5%)、肺炎、腹痛和直肠穿孔（各 2.3%）。在所有不良反应中，最常见（≥20%）的是腹泻、疲劳、皮疹、恶心、腹痛、输液相关反应和发热。有6%的患者发生了导致图卡替尼永久停药的不良反应，其中最多的是丙氨酸氨基转移酶(ALT) 升高，有 2.3%的患者因此停药。

至此，HER2靶向治疗已经覆盖了乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、结直肠癌。

乳腺癌：

• 曲妥珠单抗: 晚期HER2+乳腺癌的一线治疗（联合化疗）及二线、三线治疗（FDA: 1998年）

• 曲妥珠单抗: 有淋巴结转移的早期HER2+乳腺癌，术后辅助治疗（联合化疗）（FDA: 2006年）

• 拉帕替尼：进展期或转移型HER2+乳腺癌的后线治疗（联合capecitabine）（FDA: 2007年）

• 拉帕替尼：转移型HER2+乳腺癌的一线疗（联合letrozole，用于更年期后HR+/HER2+乳腺癌）（FDA: 2010年）;

• 曲妥珠单抗+Pertuzumab单抗: 晚期HER2+乳腺癌的一线治疗（联合化疗）（FDA: 2012年）

• Kadcyla: 晚期HER2+乳腺癌的后线治疗（FDA: 2013）

• 帕妥珠单抗: 早期HER2+乳腺癌的新辅助治疗（FDA: 2013年）

• 帕妥珠单抗:早期HER2+乳腺癌的辅助治疗（联合曲妥珠单抗+化疗）（FDA: 2017年）

• Neratinib（TKI）: 早期HER2+乳腺癌的辅助治疗（FDA：2017年）

• Kadcyla: 早期HER2+乳腺癌的术后辅助治疗（FDA: 2019）

• Enhertu: 无法手术或已转移的HER2+乳腺癌的三线后治疗（FDA：2019年）

• Neratinib:转移型HER2+乳腺癌的三线后治疗（联合capecitabine）（FDA：2020年）

• 图卡替尼：进展期无法手术或已转移的HER2+乳腺癌的二线后治疗（联合曲妥珠单抗+化疗）（FDA：2020年）

• 吡咯替尼：HER2+复发或转移性乳腺癌后线治疗（联合卡培他滨）（NMPA：2020年）

• 马吉妥昔单抗（margetuximab-cmkb）：HER2+转移性乳腺癌后线治疗（联合化疗）（FDA：2020年）

• 吡咯替尼：HER2+早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗（联合曲妥珠单抗和多西他赛）（NMPA：2022年）

• Enhertu:无法手术或已转移的HER2+乳腺癌的后线治疗，新辅助/辅助治疗后复发的早期乳腺癌（FDA：2022年）

• Enhertu:无法手术或已转移的HER2低表达乳腺癌；晚期患者的后线治疗；辅助治疗后复发的早期患者（FDA：2022年）

胃癌/胃食管结合部腺癌(GEJ) ：

• 曲妥珠单抗: 晚期HER2+胃癌//胃食管结合部腺癌的一线治疗（联合化疗）（FDA: 2010年）

• Enhertu:进展期HER2+胃癌/胃食管结合部腺癌(GEJ)的后线治疗（FDA：2021年）

• 维迪西妥单抗：HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）三线后治疗（中国NMPA：2021年）
  

尿路上皮癌：

• 维迪西妥单抗：HER2+（IHC 2+ 或 3+）局部晚期或转移性尿路上皮癌后线治疗（中国NMPA：2022年）

非小细胞肺癌：

• Enhertu: 转移型（有HER2突变）非小细胞肺癌的后线治疗（FDA：2022年）

结直肠癌：

• 图卡替尼+曲妥珠单抗：无法手术或已转移的HER2+结直肠癌的二线治疗（FDA：2023年）

从适应症的批准来看，HER2靶向治疗一开始是主要集中于乳腺癌，然后逐渐开始覆盖其他癌种。各种HER2靶向治疗，一般先是在获批使用于后线治疗，再推进到术后辅助治疗。

参考文献：

1. Schechter, A.L., et al., The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-M r tumour antigen. Nature, 1984. 312: p. 513-516.

2. Tarantino, P., Targeting HER2 in breast cancer: new drugs and paradigms on the horizon. Exploration of Targeted Anti-tumor Therapy, 2021. 2: p. 139-155.

3. Drebin, J.A., et al., Down-modulation of an oncogene protein product and reversion of the transformed phenotype by monoclonal antibodies. Cell, 1985. 41(3): p. 695-706.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）