起底AI制药的前世今生
上世纪80年代以前，药学家们对计算机的使用几乎为零，玻璃管、离心机和烧瓶才是他们工作的必需品。
但很快，这一切迎来天翻地覆的变化。
1981年10月5日，《财富》发表了名为“下一次工业革命：默克公司通过计算机设计药物”的封面文章。
这意味着，制药这个传统的行业开始了和新事物计算机的联姻，这也宣告了计算机辅助药物设计——CADD的正式面世。
几经沉浮，第一款基于SBDD（基于受体结构设计）研发的药物碳酸酐酶抑制剂于1996年成功上市，CADD在药物研发中的重要性终于得到验证。
接下来的15年时间里，CADD的征途还是星辰大海时，人们寄希望于AI掀起一阵旋风。
2011年，AI机器人沃森出现在一档智力竞猜综艺节目中，并击败该节目历史上最聪明的两位选手。
沃森的横空出世，又一次在全球掀起一股AI狂潮。同一时间，开发了沃森的IBM宣布高调进入医疗保健领域，成立沃森健康（Waston Health），宣称要解决80%的癌症难题。
这场AI妄图征服医学的尝试终究失败了。IBM烧掉几十亿美金收购数据公司，达成各项合作后，沃森仍旧没能达到理想的预期，如今难免被低价售出的命运。
沃森健康是AI对医药领域发起的一次广泛冲击，但无奈过于宏大的野心让沃森的构想只是空中楼阁，没有脚踏实地解决问题。
从CADD到AIDD，这一跨步究竟有多远？为何当初沃森没能做成的事情，近年来人工智能却能在医药界掀起“AI旋风”？
CADD：一场效率革命
1971年11月15日，一个划时代的发明全面推动了个人计算机的流行。英特尔公司推出4004处理器及其芯片，并郑重宣布："集成电子新时代来临"。
这个硬币大小的芯片拥有的算力可媲美世界上第一台电子计算机ENIAC。
个人计算机时代的开启，让加州大学的Stuart Marson开始坚信计算机辅助分子设计可以实现商业化的成功。
他和同事Steve Peacock开始筹划一家前所未有的公司。
在计算化学家Todd Wipke的参与下，这家名为MDL的公司(后被Symyx收购)在1978年正式成立，并开创性地研发出了一套化学反应及数据库的检索系统，MDL也成为世界上第一家CADD商业公司。
图：MDL的化学反应系统REACCS
此后，越来越多的独立CADD公司开始涌现，他们以计算化学、计算生物学、物理学为基础，开发各类软件为药企服务。
尽管我们现在看着这些界面很简陋，但对于当时的科学家而言，这样的升级几乎是革命性的。
通过3D建模等手段，药学家们可以在电脑上清晰地看到分子结构和对接方式，甚至可以对复杂的蛋白质结构进行模拟，大大促进他们对药物分子和受体结合的理解。
图：科学家正在使用CADD软件辅助制药
整个80年代，药物行业对CADD都处于兴奋阶段，药企在硬件和软件上投资了数百万美元，并雇佣了一批从事这一领域的科学家。
那个时候业内流行着一句话：“我们可以一个原子一个原子地设计药物（we can design drugs atom-by-atom）。”
新技术萌芽时总会给人们带来不切实际的幻想，随着研究的进一步加深，人们发现CADD还无法大量取代人的工作，以至于药企很快对这项技术失去兴趣。在1992-1995年间，制药行业雇用CADD科学家的人数几乎为零。
图：Computer-aided drug design
另外，制药的方法从“一个原子一个原子地搭建药物”转变为一次性合成大量化合物，并利用组合化学和高通量筛选（HTS)从中筛选出几个具有药效的分子，这相当于从沙滩中淘出一粒宝贵的金子。
CADD技术也开始转向，用于评估分子多样性、构建化合物库、开展基于分子相似性的筛选，以及将大型化合物库与生物靶标自动对接等一批软件被研发出来，填充进了研发人员的工具包中。
90年代后期，CADD开始取得了实质性的进展。第一款基于受体结构设计的药物（SBDD）碳酸酐酶抑制剂成功上市，这是一款治疗青光眼的药物；以及在HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦，纤维蛋白原拮抗剂、氟诺沙星、奥斯那韦等药品中，CADD均发挥了重要作用。
经过半个世纪的发展，各种CADD方法和软件已经成为药企必不可少的工具，如果没有计算机的参与，人类几乎不可能完成“大海捞针”般的药物筛选流程。
乐观者可能会认为，在CADD的帮助下，新药研发会有如神助，然而事实并不是如此。
生死赌局，CADD救不了制药业
每到年终，制药业都会盘点当年的十大新药研发失败案例。
2014年最惨痛的失败案例莫过于葛兰素史克（GSK)的两个治疗冠心病的药物Benlysta和darapladib。这两个药物是葛兰素史克花费30亿美元收购人类基因组科学公司的重要原因。
葛兰史素克对这两个药物给予厚望，2个大型III期研究涉及3万患者，时长2年多，耗费的财力物力不计其数，临床III期离上市仅为一步之遥，接连的失败对葛兰素史克而言是一个重要打击。
像这样的惨痛案例在制药业已不计其数。经过两百多年的发展，人们确立了一套合理的现代制药流程：涉及靶标、苗头化合物、先导化合物、临床前、临床试验等多个环节，总体大概需要8~13年的时间。据统计，一款新药的研发投入高达26亿美元。
图：新药研发流程
人类无法像上世纪前半叶那样，频繁享受新药带来的喜悦，如同青霉素一样“伟大”的药物变得越来越少，低垂的果子被摘完之后，新药创新性不足，研发成本正呈指数型增长。
数据显示，2003年的研发费用比1998年高出约25%，行业研发总支出约为500亿美元，营销和管理费用也在同步增加。
然而，研发支出的增加并没有转化为批准药物数量的增加，自1950年以来，每年FDA批准的药物数量保持不变，数目维持在20个左右。
图：Computer-aided drug design
甚至在1980年后，CADD技术手段和生物药出现，在一段峰值过后，新药上市数量也回到以往水平。尽管CADD在现代药物研发中发挥了重要作用，但它依旧没能降低新药研发难度。
图：Computer-aided drug design
更令人担忧的是药物研发的成功率。调研显示，2011年—2020年，从临床1期到最后上市的成功率为为7.9%，而2006年—2015年这一数据为9.6%。
“一步走错，满盘皆输”用来形容制药行业最合适不过，它昭示着制药行业一种残酷的角逐。
曾经的明星创业公司Catabasis Pharma，其被列为2010 Fierce 15名单时仅成立两年，当时它的第一款药物edasalonexent(CAT-1004)刚刚进入临床阶段。2010年—2020年，公司的主要项目几乎没有变化，这也代表一个新药在临床研究阶段所花费的时间。
2020年，公司倾全力押注的edasalonexen宣布III期临床试验失败，随后Catabasis的股价暴跌近60%，十多年的心血一夕破碎，公司几度面临裁员，岌岌可危。
如今新药研发更趋向于一场漫长的豪赌，研发成功药企便在未来20年拥有一台稳定的印钞机，如果失败，大公司还能依靠自身造血能力勉强存活，小型制药企业可能面临灭顶之灾。
在摘得圣杯的路上，药企溃败、裁员、破产、倒闭、官司缠身屡见不鲜，但仍然不乏有挑战者。
而哪怕提升1%的研究效率，对于药企而言都是一笔巨大的经济利益。
弯道超车，AI开始制药
2012年，在辉瑞和大学里共工作了14年的霍普金斯，决定下海创业。过去他一直从事计算机化学和人工智能在药物研发的研究，是这个领域的资深专家。
这位行业大牛创立的AI药物研发公司Exscientia，是最早一批AI制药公司之一。
图：霍普金斯
而他对于AI制药的笃定，要从他的个人简历说起。
早年，辉瑞研发了一款治疗心血管疾病的药物西地那非，在临床试验中没有达到预期的目的。
但研究人员却意外地发现，西地那非可以改善治疗者的性生活，从此辉瑞转变了研究方向。1998年著名的伟哥上市，辉瑞顿时名声大噪。
受到西地那非的启发，2000年霍普金斯受命成立了一个CADD小组，他的团队主要任务是通过数据挖掘的形式，为药物寻找新的适应症，在这期间他开始尝试用机器学习的方式分析药物靶标的活性数据，新技术的应用让他逐渐痴迷。
为了能更深刻地研究AI在药物研发中的应用，2007年霍普金斯离开了辉瑞，走入了邓迪大学，在那里他被任命为SULSA(苏格兰大学生命科学联盟）转化生物学教授和医学信息学主席。
随后，霍普金斯意识到，在学校的研究仅仅处于早期阶段，如果要推动AI技术在制药的落地，成立公司几乎是最好的选择。
于是在2012年，霍普金斯从邓迪大学孵化出了Exscientia，这是最早将AI用于药物研发的商业公司之一，由此霍普金斯也完成了从产业—学术—回归产业的转化。
霍普金斯只是AIDD公司创始人中的典型例子，这些早期AI药物研发公司的创始人们大多来自学界或产业界，拥有良好的教育背景，学术成就斐然，或者在大型制药公司有多年药物研发经验。
例如成立于2013年的Recursion Phrama，就是美国犹他大学教授Dean Y. Li带着他的两个博士生从大学的研究院里孵化而出。
Healx的两位联合创始人Tim Guilliams与David Brown，前者是剑桥罕见病网络的创始人，后者曾是罗氏全球药物研发总管，伟哥的联合研发人之一。
霍普金斯创立Exscientia两年后，中国的AI制药企业也开始展露头角。
2014年，在麻省理工一间狭小封闭的办公室里，四位中国高材生正在讨论未来的创业方向。
这四个人分别是温书豪、赖力鹏、马建和任捷，他们都是麻省理工的博士后，集中在物理、化学、数学等基础学科，该不该创业？该往哪个方向创业？让他们犯了难。
麻省理工位于大波士顿地区，波士顿除了几大高校外，医药产业也闻名全球，多家大型制药公司在这里设立研发中心。于是温书豪、赖力鹏、马建等人自然地将目光投向了医药赛道。
经过一年的筹备，晶泰科技于2015年正式成立，他们寄希望用量子计算和AI的手段，从解决药物晶型预测的问题入手，缩短药物研发时间。
图：晶泰科技的创始人团队正在工作
小分子药物的晶型研究贯穿于整个药物研发阶段，同一个药物分子的不同晶型，对于药物研发和药效有着巨大影响，优秀晶型能够发挥出药物的最好效用；对于仿制药企，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，就能绕开原研药厂的专利屏障，经济利益巨大。
作为国内早期创业的AI制药企业，晶泰科技的创立遇上了良好的时机。2015年由政府主导的供给侧改革，极大地释放了本土的创新药潜力，由此派生出对创新药及配套产业的需求。从那以后，中国正在成为AI制药的重要一极。
在创新环境的引导下，中国走出了一批本土AI制药新贵，晶泰科技、望石智慧、燧坤智能、英飞智药等。由于没有过往的包袱，中国企业或许能够比西方企业更快地利用人工智能。
没有一条路是坎坷的，对于AI制药公司也一样。
资本涌入，被审视的AI制药
最初的一批AI猎药人们几乎凭借着一番孤勇闯荡市场。
他们抬头仰望技术的星空，但脚底下却如同在万米的高空中走钢丝，维持平衡杠杆的两头，一头是风投机构，一头则是药企。
晶泰科技在筹备期时，温书豪他们开始找种子轮的融资，但是见了无数的投资人之后却没有一家敢投。
那时国外的AI制药公司才刚起步不久，国内也几乎都是一片空白，医药和AI过于深奥的理念让投资人摸不着头脑，他们也无法判断技术能否实现和普及，只好摇摇头送客。
接连的闭门羹让四个人有些心灰意冷，他们想着，如果再融不到钱，那就只有回高校慢慢孵化。
好在懂技术的互联网公司能看懂这一套打法，对AI在制药上的落地持有乐观态度，2015年底，晶泰科技获得腾讯2400万元的A轮融资。
融到了钱，四人长长地舒了一口气，开始马不停蹄地组建团队，公司终于顺利建成了。
融资成功之后，AI制药公司还面临着一个难题：如何说服药企与它们合作。
在大洋彼岸，拿到首轮融资后的Alex Zhavoronkov博士，于2014年在美国创立了一家AI制药公司——英矽智能。
他艰辛地四处会见药企方面的人员，但只有少数企业有合作意向，这让他大受挫折。
图：Alex Zhavoronkov博士
即使有企业愿意为英矽智能的AI平台买单，但也只是让他们安装上软件就走人，不愿意向英矽智能提供数据。
AI制药企业与CADD有着明显不同，它们不仅售卖自己的工具，为了输出模型的更加准确，除了公用数据库外，他们还需要更高质量的数据来训练AI。
大型药企有着多年的研发经验，内部累积了大量数据，AI公司期望能与他们合作，这对于两方都是一次双赢，但不少药企仍以CADD软件销售的眼光看待他们，认为这只是一笔一锤子买卖，不愿意开放宝贵的数据。
尽管两者概念相似，但AIDD和CADD却有着巨大的差别。传统CADD遵循着明确的化学物理规则，而AIDD则建立在海量的生物化学数据之上，通过学习得出关联和结果，数据则是重中之重。
在研发进程中，部分企业没有达到市场预期，也招徕了一些的批评声音。
Atlas Venture是一家专注于生物技术的风投公司，其合伙人Bruce Booth在其专栏中尖锐地写道：“在过去几年中，CADD(AIDD)夸大其词的药物解决方案已经损害了他们的可信度，但实际的交付能力明显不足，研发生产力在很大程度上下降了，而不是上升了。”
尽管AI一直被诟病过度炒作，但事实上药企的研发痛点一直存在，最开始药企抱着试一试的态度与这些新兴企业合作，再逐渐深化合作伙伴关系。
2017年5月，赛诺菲宣布将出资2.5亿欧元与Exscientia合作开放双特异性小分子糖尿病药物，这在当时是药企与AI制药公司的一笔巨额合作，这意味着药企承认并看中AI制药公司在药物发现中的价值。
图：赛诺菲公司
得到药企的承认后，风投机构的投资意向也纷至沓来。两个月后，Exscientia引入了第一笔1500万美元的A轮融资，距离其成立过了5年。
大型药企也越来越乐意和AI公司合作制药，AI制药公司不仅能顺利输出技术，如果成功合成药物并采用，能够获得高额里程碑付款。
今年赛诺菲更是宣布和Exscientia扩大合作，共同开发15个肿瘤和免疫领域新型小分子创新药物，总额约为52亿美元！如果合作产品成功商业化，Exscientia还可获得21%的销售分成。
AI制药终于开始起飞，成为资本的宠儿。
新兴蓝海 百家争鸣
2021年，AlphaFold2的诞生震惊了科学界。
它为生物界投下一颗重磅炸弹：通过AI解决了50年来生物学的巨大挑战——蛋白质结构预测。通过AI的蛋白质结构预测，几乎能够达到实验室的准度，对生物和药物研发都有巨大的推动作用。
图：AlphaFold2
如同CADD一样，AIDD又再一次站到聚光灯下，引发人们的无限遐想：AI能够成为制药业全新的颠覆者吗？
毫无疑问的是，资本无法错过这场盛宴，有关人工智能在药物研发领域的投资正在逐年升高。
深色代表每年新增风险投资，浅色代表总融资额
市场上涌现了许多新玩家，与早期创始人不相同的是，这些新公司的创始人大多从技术出身，没有药企工作背景，他们选择从各个环节来协助药企完成AI制药。
除此之外，嗅觉灵敏的科技公司也坐不住了，看到了医疗健康大赛道的巨大商机。
2020年7月的世界人工智能大会上，腾讯COO任宇昕宣布了一个重要消息，腾讯正式推出首个AI驱动的药物研发平台“云深智药”，并称已和多家药企达成合作，目前有十余个项目在推进中。
图：腾讯COO任宇昕
同样在这场大会上，华为云EIHealth的首席科学家乔楠博士也介绍了华为云EIHealth平台，称其覆盖基因组、临床研究和药物研发三个方向。
两个多月后，李彦宏更是亲自挂帅，牵头成立了AI生命健康平台“百图生科”，将加速深度学习算法在新药研发和精准诊疗方面的应用。阿里巴巴，字节跳动也在AI制药领域动作频频。
至此，这群AI创业者们迎来了一批虎视眈眈的对手——互联网巨头，他们几乎囊括了中国最顶尖的一批AI技术人才。
起先，这些互联网巨头们或是出于对技术的兴趣，或是和自身医疗业务的协同，只是参与对AI药物研发企业的投资，例如腾讯投资晶泰科技，百度投资英矽智能。
但就从2020年开始，巨头们不再“冷眼旁观”，而是亲自下场制药，发布时间如此相近，不得不令人深思。
引发互联网公司强势跨界入局的，或许是源于较早一批成立的AI制药公司交出的一份亮眼的成绩单：
2020年1月30日，Exscientia宣布公司利用AI发现的化合物“DSP-1181”进入临床第一阶段，这是首款由AI设计并推向临床的药物；
2020年2月，BenevolentAI基于知识图谱发现巴瑞替尼或可用于治疗新冠病毒，并在2021年7月通过FDA紧急审批；
2021年2月，英矽智能宣布其仅用18个月就发现了一个泛纤维化靶点，以及一款全新的临床前化合物，全程仅耗费260万美元。
在二级市场上，纳斯达克的AI制药板块也多点开花，相继迎来Schrodiger、Relay、Recursion、AbCelera、Exscientia的公司上市。
如今，AI制药公司逐渐形成了三大派系：即传统药企派、AI制药新势力，以及互联网巨头。
但三者并不完全是竞争关系，而是你中有我，我中有你，合作共赢。
未来：AI如何颠覆制药规则？
据市场研究公司Bekryl称，到2028年人工智能有可能为药物发现过程节省超过700亿美元。
近两年来AI制药获得了巨大的关注度，但CADD也并未完全被取代，许多AI制药工具仍然遵循CADD的底层逻辑，在此次基础之上前进一步。
回溯CADD的发展，从第一家公司的成立，到行业的兴奋、退潮，最后再到第一款药物的上市，走过了约20年的时间。
而这个周期也极有可能出现在AIDD身上。
有行业观察家将AI制药分为三个阶段：（1）加速或者改进药物分子设计进程；（2）产生新靶点和药物；（3）正确定位患者群体，以及承担更多工作，如临床研究等。
走过10年产业化之路，AI制药行业已经完成从0到1的搭建，走到了第二阶段，人工智能可以自主发现靶点以及合成药物分子，在临床和真实世界的研究上也有较好的应用。
但无论如何，制药业的评价标准都应该是如何最好最快地将药物送上市场，但目前，仍旧没有一款由AI设计的药物上市。
未来人工智能最大的机遇是突破传统药物研发的瓶颈，加速药物发现和降低损耗率，让新药更快地送到患者手中。
就让我们期待越来越多AI研发的药物治愈患者的那一天。
参考资料
1、Van Drie, J.H. Computer-aided drug design: the next 20 years. J Comput Aided Mol Des 21,
2、FORTUE，The next imdustrial revolution:Designing drugs by computer at Merck.
3、Chen WL. Chemoinformatics: past, present, and future. J Chem Inf Model.
4、https://en.everybodywiki.com/Andrew_Lee_Hopkins
5、这个项目95%的投资人看不懂，腾讯却投了2400万，还被全球top3药企一眼相中 ，小饭桌
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转自智药局 作者 智药局
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