2022年，据36氪统计，国内合成生物公司至少官宣了43笔融资，不乏一年完成2轮融资者。虽有多家公司未披露详细金额，但乐观地取约数，可发现合成生物赛道全年融资额不足百亿元人民币，且超四成融资额由头部4家创造。
较之于2021年的狂奔突进，2022年资本市场对合成生物概念在追捧之余，也有了一丝冷静。去年43笔融资中，A轮系列及以前的交易事件32起，占比达75%，“投早投小”像被写进投资避险的教科书。
经历了两年的教育，投资人不再轻易为合成生物“概念”买单；面对相似的产品管线，深入各家技术细节、研究底盘菌潜力的同时，商业账算得更细了：目标产物的产率和品质究竟如何、将替代/创造哪部分需求、市场占有率能达到多少……以往是拿着技术找市场，当前正慢慢回归常识，从市场需求出发、反求于技术。
从Amyris、凯赛生物等企业发展历程可见，合成生物公司要跨越从分子细胞工厂到规模化量产的“死亡谷”，周期长，投入重。类似创新药，若每家企业都需要10-20亿资金，才能建厂量产、验证商业能力，那么2023年将不可避免地迎来“资本争夺战”。
年底某FA做了一次投资人调研，收集到480份问卷，其中有280位投资人表示对合成生物学公司感兴趣。新的一年，更多合成生物公司会站上“完成商业闭环”的赛点，只有拿出实在业绩，才能夯实资本对合成生物的信仰。
2022年合成生物企业融资一览表
资本端
与生物医药行业相似，合成生物领域，投资人们也普遍走向“投早、投小”。据36氪统计，2022年官宣的43笔合成生物企业融资事件中，种子轮、天使轮系列共14起、A轮系列（含Pre-A、Pre-A+、A轮及A+轮）共18起。团队较完整的产品应用型合成生物企业，估值水涨船高。从融资金额来看，9家完成A轮融资的企业中，6家融资金额超过亿元，按行业内常见的10%-20%股权置换比例估算，相关企业估值已进入或超出5-10亿元的估值区间。在今年的创新药投融资行情下，相当于被投企业已拿到IND（临床试验批件），实现关键里程碑。“估值太高”、“融资额度超出射程”，将投资人推向更早阶段的创业项目。为了投资性价比更高的团队资产，不少VC天使投资人走向海内外高校实验室，寻找具有合成生物学、代谢工程研究成果的高校教授，送钱、送资源，重新孵化团队。对于这一投资选择，“大家的直觉是后期公司这么贵，我怎么能再去投这样的钱，应该投早期。但早期投资，是要在市场发现趋势之前投进去，而不是说趋势形成之后，再在里面找便宜的去投。”峰瑞资本合伙人马睿认为，投资就是反人性。对很多项目而言，现在最大的问题是：市场不会再给公司充分的时间去试错，一旦2023年市场发生调整，缺乏经验的创始团队可能难以应对。“这时候投资经历过市场起伏的后期公司，说不定更好一点。“
为了实现商业落地，除了前端菌株开发能力外，具备产业化经验的复合团队更受资本青睐。2022年，完成融资的新创业团队中，涌现出“化工、食品、美妆等行业老兵+科研院所教授”的团队组合。这类团队以稳健的选品和经营策略见长，在工厂建设、生物发酵方面有一定经验，具备完整的项目开发经历。“我观察到，合成生物创业的趋势是更加‘集成化’，一是技术上更集成，原本有的公司可能只做一步酶催化，但现在要把多步骤集成到细胞工厂，运用生物芯片，做全细胞催化可能更好；二是产业链上各环节的集成，原本高校教授创业，只用改造菌株就可以，但现在要在很早的阶段，就考虑原料、分离纯化、聚合、改性，包括怎么卖。”峰瑞资本合伙人马睿表示。合成生物企业要将单点技术突破成为商业收入，需要跨越技术创新、产品转化、规模量产、市场准入、推广销售等多个环节，中间需要很多商业层面的取舍平衡。在当前高度不确定的市场环境下，越来越多的投资方意识到技术和商业团队互相尊重、高度融合的重要性。典型如：昌进生物，微生物蛋白领域的明星创业公司，2022年间完成两轮融资。创始人/CEO骆滨在粮食加工贸易、食品制造、生物提纯研发方向创业近30年；曾参与创立辉文生物，已在新三板上市。研发团队由微生物学家廖丽博士带队，曾在中国极地研究中心等单位就职，重点研究方向为逆境微生物。柯泰亚，2022年完成两轮单笔金额超亿元的融资，由原Amyris副总裁兼中国区总裁赵立山创立，他曾领导或参与多种产品从实验室研发到大规模生产和商业化，如青蒿素、法尼烯、维生素E等。衍微科技，由清华大学化工系教授于慧敏创立，在红球菌的基因编辑和催化剂开发等方面研究多年。团队中担任董事长的陈博，此前曾任中粮生科总经理、中粮营养健康研究院生物技术中心主任等职务，从事蛋白质工程、菌株改造与筛选、微生物组学方面的研究和技术管理。无论是底盘菌株的代谢通路设计、细胞工厂构建，还是商业场景中的抉择竞争，资本偏好的逻辑一贯是“成功是成功之母”，愿意为具有成功经验的人付出更高溢价。
2022年下半年，二级市场上化工领域合成生物代表企业凯赛生物、华恒生物，凭借明星单品，现阶段的PE值在50-60倍左右，较上半年有所回落；市场仍在观望两年公司第二增长曲线的商业落地情况。弈柯莱冲击科创板失败，80%的原料成本占比这一年，机构对于B轮及以后公司的大额投资，格外冷静、慎重。盘点来看，2022年，完成B轮融资的合成生物企业5家，下半年官宣的仅2家。尽管公司融资节奏和轮次命名不尽相同，但产品型合成生物企业最终要实现商业化，往往需要建设百吨级及以上产能的产线，意味着大额的资产投入，也意味着到后期的企业要在市场上“抢”资金。当下来看，在后期投资中，资本已经呈现出“向头部集聚”的趋势，要能看到明确的曙光才会出高价下注。完成A轮的公司，若后续产品或市场的里程碑无法兑现，没有拿到新一轮大额融资，那么便如“卡在临床二期前”的创新药企，难以为继。乐观而言，“去年A轮左右的项目，因为在很早期就拿到了一些钱，在做技术创新时，可能比上一波B、C轮项目要更快一些。所以我相信2023年，应该有一些A轮左右的公司会成长起来，市场上B轮及以后的融资事件可能会更多。”华兴资本副总裁郝洋认为。
当下，合成生物赛道技术快速成熟，商业化落地场景逐步出现。在高附加值的化妆品、保健品功能性原料领域，一些合成生物学公司已经具备“公斤级”发酵量产能力，通过为下游提供原料或解决方案的方式，实现销售收入。有收入即被追捧，从侧面说明了合成生物行业还处于发展早期。“收入”像是可以撬动估值的杠杆，既是对技术能力、选品的一种认可，也意味着团队有了市场销售能力。不过也有不愿具名的投资人表示，在这种情况下，要特别注意分辨产生收入的技术路线，是否能在一定程度上验证合成生物技术能力，别花费高价钱投资了一家“酱油厂”。“现阶段很多公司的收入体量还比较小，有收入，更多验证的是公司的产物或技术方案，可以被市场认可，但这只是第一步。后面大家会逐步意识到：关键是如何让合成生物技术路径下的产品，在市场上能够产生大规模的收入，实现爆发式增长，真正去影响一个或几个行业。”态创生物创始人张志乾对36氪表示，行业影响力往往和收入体量强相关，类似的商业逻辑在互联网时代已被验证。
2022年，资本看重企业产品研发落地的闭环能力，原本设计成为合成生物学领域“CRO&CDMO”的平台型企业（此处指以输出前端菌株改造设计服务为主要收入来源者），声量和融资热度有所下降。在美国，Ginkgo市值一路走低，当下稳定在30亿美元左右，约是SPAC上市175亿美元的1/6。2022年，平台型合成生物企业的能力验证和商业模式也受到一些质疑。对照医药行业CRO、CDMO的崛起，是建立在医药行业成熟，大小药企研发内卷、开始追逐极致效益的基础之上；同时在药监等部门的强监管下，能够对小分子、生物药进行有效的知识产权保护。对于合成生物行业而言，下游产品应用型企业尚未走向繁荣，“挖矿人”没有形成规模效应之前，“卖水人”的生意也难以起势。另外，在服务有需求的传统化工巨头或生物发酵巨头时，初创的平台型企业在交付周期、定制化程度及回款周期等方面，缺乏话语权，实现收入和效益的周期很可能极大延长。同时，菌株的知识产权保护也是一大挑战。相比于明确的分子构型、抗体序列，菌株的代谢通路改造非常复杂、涉及大量细节，难以充分保护。“理想状态是平台公司为客户定制菌株，用这个菌株生产的产品可以持续进行销售分成；但如果下游厂商对菌株进行一些改动、突破专利，就可能导致很多定制化菌株设计服务，成为一锤子买卖。”上述投资人表示。近年，国内陆续出现微生物发明专利侵权案件，这一领域的知识产权保护与监管，影响着行业整体的进程。2022年，平台型企业和产品型企业正在双向奔赴至“平台+管线”的模式：多家平台型企业开始自建产品管线，以验证自身菌种研发和商业落地的能力，典型如完成两轮共过亿元融资的初创企业倍生生物，除了构建IT化的微生物菌株理性设计平台外，也在研发发酵饮料等管线。产品型企业，除了将核心管线推向量产外，也在承接医药公司、美妆公司的研发合作或定制化解决方案。
近年，医药、化工或生物发酵领域的传统企业，其中不乏上市公司，通过自建研究院的方式，进入合成生物学领域。还有一些企业，发挥后端放大能力和企业经营能力的优势，同时投资或并购以菌株设计改造见长的初创公司，以强化合成生物技术能力。如科伦药业子公司川宁生物，作为抗生素中间体供应商，2022年拟登陆科创板，募资2亿元建设上海研究院（合成生物学研究方向），该研究院研发方向主要包括：①合成生物学新增量产品，包括保健品及化妆品原料、天然产物等；②对现有传统产品进行合成生物学赋能，以降本增效。“2022年，我观察到投资人普遍出手的是两头项目，一个是早期真正有技术背景和商业经验的团队出来创业，”华兴资本副总裁郝洋讲道，“另一个是相对偏后期，公司已有成熟产品，处于放大生产阶段，商业化闭环基本跑通，形成一定规模的稳定收入和利润。这类公司大多是传统企业引入了合成生物技术，在去年也融到很多钱，投资机构以国资为主，或者地方政府作为LP的人民币基金，这类其实不只是投赛道的逻辑，因为合成生物要建厂，背后包含着招商引资的目的。”典型如2022年6月，中冀投资完成对聚乳酸（PLA）生产商“丰原生物”的股权投资。作为国内少有的用玉米/淀粉为原料规模化生产PLA的厂商，丰原生物当前PLA产能已达10万吨/年，在安徽新增投产了30万吨产能，并在山东、海南、辽宁、内蒙古等地有新增产能规划。
产业端
2022年，不少人用“鱼龙混杂”来评价涌现的合成生物创业公司。广义来看，合成生物学的范围很宽泛，“从改造层级来看，合成生物技术可以分为五层：第一，是对生物系统进行简单的优化；第二，利用外源途径，对生命系统进行改造；第三级，把天然存在的代谢通路，整合进一个微生物里，创造新的分子合成路线；第四级，通过AI将自然界基因中不存在的酶进行设计或改造，以突破自然界生命系统生产产品的极限；第五层，完全通过人工理性设计合成新的物种，对目标产品进行高效生产。”微元合成创始人、CEO刘波如此阐释。第一层级中，人类对天然野生菌株进行诱变筛选，已有上千年历史，后续方法更加多样，如使用辐射、等离子体、化学诱变剂等进行定向进化，但突变体往往难以集中多个理性性状，存在显著的局限性。狭义上，更能代表未来的合成生物学技术，至少要从上述第二层级开始。“合成生物属于交叉学科的底层技术，其中有一些技术已经走向成熟，还存在一些非成熟的技术，类似于‘夹生饭’，需要多种技术交叉在一起使用。”瑞德林创始人刘建表示，化学合成技术替代天然提取，花费了上百年，合成生物技术规模化替代化学合成也需要一定时间。
对于大宗材料商品而言，建设万吨级产线，是连接前端菌株改造和终端商业化的关键环节。2022年，在资本的助推下，部分合成生物学公司已开始建设工厂、产线，调试设备，并进行试生产，验证在工艺放大后十吨级、乃至百吨级的产率和质量。土建，将年轻创始人从实验室DBTL（设计-构建-测试-学习）的闭环循环中，拉到了真实的工厂工业发酵场景。在碳中和政策背景滋养下成长的合成生物学公司，首先要面对的一关便是“能耗”。工业用电，不仅与最终成本息息相关，关键还涉及到企业的生产资格，直接决定着工厂能否扩产。另外，废水、废气、固体废物三废问题，在实验室层面并不显眼，但一旦上量到千吨、万吨工业级，三废问题便举足轻重。比如生产1吨聚乳酸（PLA），可能会产生2-3吨硫酸钙固废；若生产万吨PLA，随之而来的数万吨级固废，便会很难处理。再比如，实验室层面可以用蒸馏水培养菌株，但工业生产中，必须用自来水。自来水中的矿物盐等会影响菌株的表现，且全国各地区的自来水成分也有差异。为了确保规模化量产时不出问题，企业需要采集不同地区的自来水样品到实验室，开展研发和对应的工艺改造。通常情况下，一个生物发酵厂从拿到菌种，一直开发到真正能规模化量产，中间的调试时间至少要半年到一年。上量试产后，百吨级发酵罐的每一次试错，都意味着成本。工厂建设和试生产过程中，存在层层“关卡”，合成生物学公司普遍选择在团队中配置厂长、发酵工程师，以快速补足在工业制造方面的短板；也有企业尝试与成熟的发酵型企业合作推进量产，以尽可能地规避风险。随着业内PHA、生物基丁二酸、生物基丁二醇等原料产线的陆续落地，及试生产成功，预计到2023年下半年，相关公司的商业化闭环有望打通。合成生物技术路线下的产品能否顺利进入下游头部厂商的供应链，获得此前承诺的单量和业绩，届时也将得到验证。市场竞争方面，以PHA为例，“PHA市场现阶段是入围赛，远没有到淘汰赛的阶段，各家之间没有根本性冲突。只要能把符合行业标准的料产出来，并以稳定的品质供应，就相当于有了上台竞争的机会。拿现阶段的市场容量和玩家能够供应的量相比，可能要三四年之后，才会出现纯价格层面的PK。”蓝晶微生物联合创始人张浩千对36氪表示。
2022年，多家经营美妆原料成分的合成生物公司获得融资。相对而言，美妆个护原料成分的市场准入较宽松，单位产品附加值高，且创新周期较短；因此研发蓝铜肽、类蛇毒肽、寡肽等肽类，麦角硫因、依克多因等氨基酸类的合成生物企业，达到公斤级产能后，即能够获得下游订单、销售收入。对于美妆个护类产品而言，会存在阶段性的流行概念和主打成分，如抗衰的玻色因、美白的烟酰胺等热度比较高的原料。基于下游需求、技术端难度，美妆个护的上游原料选品存在一定的同质化，如蓝铜肽是三个肽键、工艺相对简单的成分，有多家上游公司可提供该产品，但各家蓝铜肽的生物活性、纯度及人体功效也有很大差异。面对选品同质化，以及下游相对分散的渠道市场，研发生产成分原料的上游公司要直面“价格战”，改良合成和分离纯化工艺，提高产品产率、品质，将性价比做到极致。如麦角硫因，纯度90%-99%间的报价差异可达到十多倍，行业中有报价七八千元/公斤的麦角硫因，而药用级、纯度达到99.9%的麦角硫因报价则达到15万元以上。同时，也有公司选择在配方研发、功效检测方面下功夫，直接为下游品牌商研发包含多种成分的配方，以增值服务撬动下游的采购决策，为原料成分的销售拓客。美妆终端市场也在发生一定改变，承直播电商之势崛起的美妆品牌，“其实是另一种玩法，原本只添加5%-10%的成分，他们可以添加到30-40%，因此物质原料会成为这类品牌非常大的成本项，厂商自然会在意原料采购价格，”态创生物创始人张志乾认为，价格战是不可避免的趋势。在美妆个护行业中，加工厂是连接起原料供应商、终端品牌商的关键一环。在提供单一原料时，合成生物企业的下游客户主要是加工厂，为了能与终端品牌商直接建立合作，不少企业选择研发配方。如果说单一成分是医药行业的“原料药”，那么配方就类似于“制剂产品”，包括基础体系（如油脂、乳化剂）、功效成分、概念添加成分、基础辅料（浆精防腐）等。下游厂商在选择成分供应商时，会考察几个方面，“一是细胞层面的实验数据，取决于合成工艺和纯度；二是考察活性的保存方式，现在成分供应商卖的不是单一活性成分，要考虑活性封存技术，如做成包裹体系，或者做一些处理让它在配方里有更好的渗透吸收性。”一位化妆品加工领域资深人士介绍道，活性成分原料端水分很大，不少成分在细胞层面的试验数据都很好，但放大到实际人体功效上差异性就突显出来，因为没考虑吸收方面的影响。较之于传统的美妆原料供应商，新兴的合成生物学企业本就以技术研发作为长板，作为新玩家，也更注重“人体功效评价体系”的建立，包括与权威的检测机构、实验室建立合作，尝试以数据和实验论证作为卖点。2022年，“胶原蛋白”成为众多合成生物公司布局重点的方向。二级市场上，巨子生物登陆港交所、锦波生物冲击北交所、华熙生物收购动物源胶原蛋白厂商益尔康；一级市场中，资生堂领投重组胶原蛋白原料公司创健医疗，未名拾光、溯华等创业公司拿到新一轮融资；且多家经营其他品类的合成生物公司，也将重组胶原蛋白作为新的布局方向。根据沙利文数据，重组胶原蛋白的渗透率已从2017年的不足16%增长到2021年的近38%（市场零售额108亿元），预计2023年将占据胶原蛋白市场的50.4%。重组胶原蛋白开发的技术难点包括：目标DNA序列提取、工程菌制备、工程菌后期的培养表达；复制的氨基酸序列较长时，能否形成较牢固的三螺旋结构；以及形成三螺旋结构后的，下一步分离纯化工艺等。据36氪了解，现阶段合成生物学公司研发的重组胶原蛋白仍集中于类人胶原蛋白、人源化胶原蛋白，并未向具备完整三螺旋结构的重组人胶原蛋白“大跃进”。未来随着探索关键酶节点、分子定向设计、基因串联，以及多步纯化、发酵等工艺，有望获得产量和纯度更高、功能域不同的重组胶原蛋白。
结语
2023年，可能会成为合成生物领域的转折点。在众人瞩目的大宗新材料领域，一级市场的企业已经到了跑通商业闭环的关键点，多年的重金投入能否转化成销售额，今年也会见到分晓。头部明星企业的表现，实质上影响着整个行业的信心和预期。在高附加值的应用领域，对于已经跑通商业小闭环的企业而言，产品在存量市场的占有率和增量市场的拓展能力，直接决定了收入和利润空间，以及按照市销率（PS）逻辑的估值。能否持续拓展“人无我有”的产品管线，而非被裹挟于价格红海，也成为评估相关企业的重点。食品领域，国内对转基因食品的限制更加严格，应用基因编辑等技术的食品必须取得转基因安全资质。为了在约束之下求生存，多家合成生物学食品企业推出代际产品，以天然诱变菌株生产目标产物，如替代蛋白、微藻蛋白等，先在市场立足，再拓展理性设计的新一代菌株产品。对于2023年合成生物行业融资形势，乐观者认为：疫情过后，经济复苏。优秀的、或者说不犯错的合成生物学公司，还是能融到钱；所谓“不犯错”，是指烧了的钱，真正转化成为业务能力。悲观者则表示：2023对合成生物领域而言是非常危险的一年，火了三年，一些头部企业可能要“现原形”。多数的受访者感受到了另一种“信号”：到2023年下半年至2024年，行业内将有一波合成生物学企业无法推进下去，难以在资本市场获得持续融资。面对这样阶段，企业可能会寻求有招商需求的地方政府的支持，与政府合作一些有别于市场化融资的交易结构，建厂以验证能力。那么，到底什么样的合成生物学企业，有望获得商业上的成功？瑞德林创始人刘建总结道，“符合商业规律，首先要符合人性规律，创始团队要尊重每个人人性的底层要求，才能走的久；二是遵循企业规律，点线面体都要创新，点是技术创新，线面体是基于管理的创新；三是符合行业规律，合成生物行业现在相对成熟的是细胞外理性设计，要做成细胞内改造的产品，得花5-10年，不遵循科学规律，就是在炒概念、起泡泡；四是遵循产品规律，产品也有周期，如何发掘产品的商业潜力非常关键。”
