Immunity | 广谱抗beta冠状病毒抗体可以保护小鼠模型免受多种人类高致病性冠状病毒感染

2023-02-27 07:02

人类自古以来始终面临着各种致死病毒的威胁，其中冠状病毒尤为突出，新冠病毒（SARS-CoV-2）的全球大流行更是造成了数以百万计的死亡以及巨大的经济损失 【1】。在人类中主要有7种冠状病毒流行，分别是SRAS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-OC43，HCoV-229E和HCoV-NL63，其中前五种属于beta类冠状病毒，后两种则属于alpha类冠状病毒。SARS, SARS2和MERS感染会引发严重的致死性疾病，其余四种冠状病毒感染大多数情况下只引起普通的感冒症状【2】。

除上述7种冠状病毒，人类还需要面临众多动物来源的冠状病毒威胁，其中一些病毒可能具有造成大流行的潜力。同时，新冠病毒在大流行的过程中产生了大量的突变病毒株，如奥密克戎（Omicron），这些病毒突变株使已上市的很多疫苗和治疗性抗体失效或者面临着失效的风险【3】。因此，研发针对包括新冠突变病毒在内的所有种类冠状病毒或者至少所有beta类冠状病毒（pan-coronavirus或者pan-betacoronavirus）的抗体和疫苗至关重要，它们将保护人类免受冠状病毒或者beta类冠状病毒的威胁。

早在新冠大流行之初，美国Scripps研究所的研究人员从新冠康复者病人体内分离到了一系列具有交叉反应的抗体【4】，这些抗体可以结合多种beta类冠状病毒刺突蛋白（Spike），其中CC40.8可以同时中和SARS-CoV以及SARS-CoV-2，但不能中和MERS-CoV，通过多肽库筛选以及结构解析得知CC40.8主要识别spike的stem helix区域【5】，该区域位于spike的S2上且在所有beta类冠状病毒中高度保守，因此可能是一个设计pan-betacoronavirus疫苗的关键靶点。CC40.8是第一个报道的识别stem helix的人源抗体，在它之后S2P6、CV3-25等少数识别该区域的人源性抗体相继报道【6, 7】。虽说这些抗体为pan-betacoronavirus疫苗的设计提供了有利的信息，但仍需要很多识别该区域的抗体去总结它们的共同特性，以便进行pan-betacoronavirus疫苗设计。

2023年2月15日，Scripps研究所Raiees Andrabi、Dennis R. Burton、Ian A. Wilson联合北卡罗来纳大学教堂山分校Lisa E. Gralinski、Ralph S. Baric（共同一作为周盼盼、Song Ge和Liu Hejun）在Immunity上发表了文章Broadly neutralizing anti-S2 antibodies protect against all three human betacoronaviruses that cause deadly disease。研究人员发现接受了疫苗注射的新冠康复者更容易产生针对stem helix的广谱中和抗体，他们从9个志愿者体内分离到了40个该表位的抗体，这些抗体能够中和包括SARS-CoV，SARS-CoV-2, Pang 17, WIV1以及SHC014在内的所有沙贝病毒 (Sarbecovirus)，其中将近70%的抗体可以同时中和沙贝病毒和MERS-CoV。在新冠病毒大流行过程中，包括奥密克戎XBB，BQ.1.1在内的所有新冠突变株在stem helix区域均未发生任何突变，所以这些抗体仍能十分有效地中和所有新冠突变病毒株。

通过抗体序列分析可知，这些抗体的重链绝大多数来源于IGHV1-46和IGHV3-23胚系（germline），轻链则来源于IGKV3-20和IGLV1-51胚系。值得注意的是，从每一个志愿者体内均分离到了IGHV1-46来源的抗体，这说明进行胚系基因靶向（germline-targeted）的pan-betacoronavirus疫苗设计至关重要。同时，研究者发现部分抗体轻链区域的PPxF修饰对于抗体中和多种beta冠状病毒至关重要，且结构解析结果显示IGHV1-46来源的抗体对stem helix的识别模式会因轻链胚系来源不同而不同。

动物实验中，给小鼠模型注射了相关抗体之后进行SARS-CoV, SARS-CoV-2以及MERS-CoV攻毒，可以看到与对照组相比这些抗体能够有效地阻止小鼠体重减轻，降低出血概率以及肺部病毒载量，使小鼠模型维持正常的肺功能，说明这些抗体可以让小鼠模型免受多种人类高致病性beta冠状病毒感染。

总之，该研究总结了stem helix广谱中和抗体的共性，为pan-betacoronavirus疫苗设计提供了十分有用的信息，同时这些抗体也为人类面对今后可能出现的新的新冠病毒突变株以及将来可能面对的新型beta冠状病毒大流行提供了有利的储备性抗体药物。