新技术：以噬菌体杀死特定细菌，展示出治疗疾病的巨大成功

包括细菌在内的微生物，一直在和人类相爱相杀。

一方面，微生物无处不在，其中一部分会致病，即病原微生物。

另一方面，又有大量微生物长期存在于我们人体内，并与我们自身的细胞一起，共同构成我们这个人体（或者说是“超级有机体”）；这些微生物与我们的细胞共存，相互影响，共同维持我们的健康和生命活动。

对于微生物“共同维持我们的健康和生命活动”，举个最简单的例子：

为什么我们会感觉到饥饿？

一方面，饥饿感是由人体的血糖水平、胃泌素、神经递质、食欲中心（如下丘脑）共同作用的结果。

但很多人不知道的是：我们人体的肠道菌群也能影响胃肠激素的分泌，进而调控食欲、饱腹感和能量消耗。例如，短链脂肪酸（SCFAs）是一种由肠道菌群产生的物质，它可以刺激胰岛素分泌、提高能量消耗，并调节食欲。

估计正在读本文的学术大咖们现在已经提出了第二个问题：

能否通过调节微生物组来调理甚至治疗疾病？

2023年4月17日，Nat Biotechnol杂志发表题为“Microbiome-friendly phages join the campaign for better antimicrobials”的文章，总结了利用噬菌体杀死特定细菌治疗疾病的研发进展【1】。

我们先来认识一下噬菌体：

噬菌体（Bacteriophage，简称：phage）是一种依赖于细菌扩增的病毒。它们具有特异性，只感染特定类型的细菌，而不会感染真核生物细胞（如人体细胞）。

无论是自然界存在的专一性感染和杀死特定细菌的噬菌体，还是利用CRISPR-Cas技术定向攻击并传递致命载荷的噬菌体，这些小病毒的共同之处在于：具有针对特定细菌的高度特异性，即它们在完成任务时不会破坏微生物群的其他部分。

由此，噬菌体在生物学研究、生物技术和医学领域具有很高的潜在应用价值；也吸引了投资者的关注，以实现近乎不可能的目标：消除有害细菌，同时不影响有益菌株。

早在2014年，Duportet及其同事证明了ΦNM1噬菌体（其自然感染金黄色葡萄球菌）可以被改造成传递CRISPR-Cas9至耐甲氧西林基因。他们在临床前试验中证明了这种噬菌体专门针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。这显然为人类找到了一种新的耐药治疗方案。

BiomX的联合创始人Eran Elinav是以色列魏茨曼科学研究所系统免疫学部门的主任，也是德国癌症研究中心（DKFZ）微生物组与癌症部门的主任。他的团队于2022年8月在Cell杂志发表的研究中确定了与炎症性肠病（IBD）相关的细菌菌株以及可以杀死这些细菌的噬菌体【2】。

研究小组首先确定了与IBD相关的细菌--肺炎克雷伯杆菌，并使用动物模型证明该细菌可引发肠道炎症。随后，Elinav的团队利用BiomX开发的高通量平台，寻找能够感染并溶解肺炎克雷伯杆菌的天然噬菌体。最后在动物模型中对筛选到的噬菌体功能进行了验证。

尽管自然界中有多种噬菌体，但基于CRISPR改良的噬菌体显然更有助于起到杀死致病菌的目的。不过到目前为止，微生物学家采用基于CRISPR的噬菌体研究仍然较慢。加州大学旧金山分校的Peter Turnbaugh反思道：“利用CRISPR的关键之处在于，虽然它首先是在细菌中发现的，但主要用于改变哺乳动物细胞。”

更多的突破是在小的生物制药公司率先取得了突破，他们正在竞相开发新的治疗性噬菌体。

2023年2 月，以色列 Ness Ziona 的 BiomX 宣布资助 750 万美元，用于他们在患有铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者中进行的 2 期临床试验；这是自然界存在的噬菌体也在抗微生物领域取得的突破。

囊性纤维化是一种遗传性疾病，表现为肺和肠道内粘液堆积。铜绿假单胞菌在肺部形成生物膜，这是导致发病的主要原因。

BiomX正在对BX004进行试验，这是一种针对该细菌的天然噬菌体混合物。2023年2月发布的一项针对9名囊性纤维化患者的研究的初步结果显示，与只服用抗生素的患者相比，使用BX004和吸入型抗生素治疗一周后，细菌菌落形成单位大幅减少。预计2023年底将公布二期临床试验的结果。

除了BiomX生物，Armata制药公司也在测试一种吸入噬菌体鸡尾酒疗法来治疗铜绿假单胞菌所致的囊性纤维化。

Adaptive Phage Therapeutics也在进行1b/2期临床试验，针对囊性纤维化患者体内的铜绿假单胞菌进行噬菌体治疗。

Eligo生物公司则在寻求使用噬菌体治疗寻常痤疮，后者是一种由痤疮杆菌引起的皮肤病。Eligo研制了非复制性噬菌体，以传递RNA引导的CRISPR-Cas核酸酶，设计切割致病菌菌株产生的促炎肽CAMP1。2021年1月，Eligo与伦敦的GlaxoSmithKline公司签署了一份2.24亿美元的协议，将资助EB005抗痤疮治疗的临床前研究。

Eligo还有另一种噬菌体治疗方法EB003，去年10月获得了FDA的孤儿药指定。EB003旨在治疗由产志贺毒素大肠杆菌引起的严重腹泻，这是一种导致溶血性尿毒综合症的肠道感染。抗生素并不奏效，因为杀死细菌会释放毒素并增强其有害效果。相反，Eligo的噬菌体通过针对并消除携带STx志贺毒素基因的细菌起作用。

编者按：

总的来说，利用噬菌体特异性杀死致病菌的研究及临床转化都已经取得了突破。

随着研究的深入，噬菌体治疗可能会在更多疾病领域得到应用，例如抑制感染性疾病、囊性纤维化、寻常痤疮、抗肿瘤治疗等。

针对不同病原因和治疗需求，急需建立起更多稳定的噬菌体筛选平台，这样科学家们可以继续优化噬菌体制剂，提高噬菌体的稳定性、针对性和有效性。