今日，绿竹生物在港交所正式上市
今日，绿竹生物在港交所正式上市，发行价32.8港元/股，共发行1038.6万股，由中金公司独家保荐。
▲来源：招股书
国产重组带状疱疹疫苗领头羊
北京绿竹生物技术股份有限公司（“绿竹生物”）是一家致力于开发创新型人类疫苗和治疗性生物制剂，以预防和控制传染性疾病、亚治疗癌症和自身免疫性疾病的生物科技公司。
截至目前，绿竹生物已通过使用其自有的Fabite技术平台及哺乳动物表达技术平台，建立了多元化产品管线，包括三款临床阶段的在研产品，有疫苗，有单抗，也有双抗。
▲绿竹生物研发管线，来源：招股书
从绿竹生物的研发管线中，我们可以发现，其核心产品只有一款：重组带状疱疹疫苗LZ901。
01
重组带状疱疹疫苗LZ901
LZ901是绿竹生物自主开发的候选重组带状疱疹疫苗，预计将成为全球首款具有四聚体分子结构的带状疱疹疫苗，用于预防年龄为50岁及以上成人水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的带状疱疹。
在结构设计上，LZ901是在充分利用人体免疫系统处理外来抗原的机制的基础上设计而成，采用哺乳动物表达技术平台，开发了基于VZV糖蛋白E(gE)-片段可结晶(Fc)区。VZV-gE是一种在VZV表面大量表达的抗原，而Fc区是免疫球蛋白G(IgG)的尾部区域，是一种人类抗体，与细胞表面受体发生作用。
作为一种重组四聚体融合蛋白，LZ901由在CHO细胞上表达的VZV-gE与IgG的两个Fc片段结合组成。VZV-gE胞外域的羧基端连接到IgG1的Fc片段上，基于VZV-gE形成共价二聚体的特性，利用多步液相色谱过程，从成分复杂的蛋白溶液中纯化得到含有两个Fc的高纯度重组VZV-gE四聚体-Fc融合蛋白。
目前，LZ901在中国已进入临床II期，且进展顺利，极有可能成为首款获批的国产重组带状疱疹疫苗。
▲LZ901分子结构，来源：招股书
02
K3（阿达木单抗生物类似药）
K3是绿竹生物自主开发的重组人抗TNF-α单抗在研产品，是阿达木单抗的生物类似药，主要用于治疗各种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和斑块状银屑病。阿达木单抗的原研药是“药王”修美乐，已蝉联多年全球最畅销药品宝座。不过在国内，目前已有6款阿达木单抗生物类似药获批上市。
目前，K3在中国已进入临床II期。
03
K193（CD19/CD3双抗）
K193是绿竹生物自主开发的用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤的双抗在研产品，是具有不对称结构的CD19/CD3双特异性抗体。
采用专有的Fabite技术平台及哺乳动物表达技术平台，绿竹生物开发了具有抗原结合片段(Fab)-单链可变片段(scFv)分子结构的K193，其中与抗原结合的人源化抗CD19单克隆抗体的Fab区域与抗CD3 epsilon(CD3ε)scFv（重链和轻链免疫球蛋白可变区域的融合蛋白）相连。通过K193与人类B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3ε结合，从而启动T细胞杀死与白血病和淋巴瘤相关的B细胞和B细胞来源肿瘤细胞。
目前，K193在中国已进入临床I期阶段。
▲K193作用原理，来源：招股书
除了以上三款已进入临床阶段的在研项目，绿竹生物还有4款临床前阶段项目，包括一款重组水痘疫苗、一款重组狂犬病疫苗和两款双抗K333(CD33/CD3)、K1932(CD19/CD3)。
如果绿竹生物是一家初创Biotech，此时登陆资本市场，在“寒冬”之后的初春，可能能够收获不少关注和市值溢价。但事实上，绿竹生物成立距今已有很多年头，虽然有过很多成功的经验，但不知这些经历对绿竹生物来说，是加分项，还是减分项。
成立22年的“老Baby”
虽然在资本市场初来乍到，但事实上绿竹生物已经成立了22年。
绿竹生物成立于2001年，曾经成功研制出三款多糖蛋白结合疫苗（Hib、AC-Hib和AC结合）、2种多糖疫苗（ACYW135和AC多糖）和1种病毒灭活疫苗(EV71)。
不过这么多丰硕的果实均被智飞生物“挖走”。智飞生物也凭借这些疫苗于2010年9月成功上市，并在之后为其带来数十亿元的销售收入。
虽然发展历程崎岖坎坷，但凭借着创始人团队在生物技术领域超过35年的丰富经验，绿竹生物还是获得了众多投资界大佬的支持。
自2019年始，绿竹生物进行了共进行了4轮融资，总融资金额达9.38亿元。投资方股东列表中大咖云集，包括建银资本等。还包括了众多同行，其中，赛升药业持有绿竹生物IPO前7.16%股份、丽珠医药持有1.21%、泰格医药持有1.21%等。
这些大佬亦或同行最看中绿竹生物的，想必都是重组带状疱疹疫苗的广阔前景。
▲绿竹生物股权结构，来源：招股书
带状疱疹(Herpes zoster,HZ)是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒(Varicella zoster virus,VZV)再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。儿童时期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒进入皮肤的感觉神经末梢，沿着脊髓后根或三叉神经节神经纤维向中心移动，以一种持久潜伏的形式长期存在与脊神经或颅神经感觉神经节中。
当人体免疫力低下或受到非特异性刺激后，病毒再次活动，生长繁殖，导致受侵犯的神经节发炎或坏死，产生神经痛。同时再活动的病毒从一个或数个相邻的神经节沿着相应的感觉神经纤维传播到皮肤，造成单侧分布的红斑基础上的簇集性水泡。爆发前阶段表现为低热、不适、将发疹部位疼痛、感觉异常；急性发作期表现为皮疹和疼痛，单侧皮肤表面水疱、红斑、硬结；慢性期为持续疹后神经痛。
在中国，50岁或以上人群的带状疱疹疫苗接种率在2022年时，仍只有约0.13%，是个及其广阔的大蓝海。据预测，按销售收入计，中国带状疱疹疫苗市场预计2025年将增加至108亿元，并将进一步增加至2030年的281亿元，2025年至2030年的复合年增长率为21.1%。
▲2015-2030年中国带状疱疹疫苗市场
来源：招股书
截至目前，中国只有两款带状疱疹疫苗获批上市销售：葛兰素史克(GSK)的基因重组亚单位疫苗Shingrix和百克生物的减毒活疫苗感维。
百克生物的减毒活疫苗感维于2023年1月获批，商业化还未开始，但由于是减毒活疫苗，市场前景并不被看好，以至于获批之后，百克生物的股价不涨反跌。此前，同为减毒活疫苗的默克Zostavax，由于预防的有效性低且市场竞争力疲弱，已在美国停产。
所以目前在中国市场，甚至是全球市场，仍是Shingrix独步天下。按销售收益计，2021年，Shingrix占近99%的全球市场份额。
▲在中国获批的带状疱疹疫苗情况，来源：招股书
不过这一局面可能很快就会被打破，因为绿竹生物很有魄力地将LZ901和Shingrix进行了头对头试验。
今年2月份，绿竹生物发布LZ901与Shringrix的头对头临床试验数据显示，LZ901拥有多方面的显著优势。
安全性方面，与Shingrix组、安慰剂组相比，LZ901高/低剂量组观察到的不良反应发生率和严重程度与安慰剂组相当，均远低于Shingrix组。
免疫反应方面，根据于中国进行的LZ901的I期临床试验收集的免疫原性数据，已经证明与Shingrix相比，LZ901全程接种后抗VZV抗体水平并无显著差异，表明LZ901的免疫原性不低于Shingrix。
另外，LZ901还拥有价格优势。Shingrix定价为每针人民币1600元，每次治疗共注射两针；而LZ901的零售价预计约为500至800元一针，每个疗程共注射两针且不需要第三剂加强针，价格更经济实惠。
▲Shingrix和LZ901不同剂量组别BALB/c小鼠血清抗体滴度
来源：招股书
根据GSK年报显示，2022年，Shingrix全球销售额32亿美元，而且还在爆炸性增长中。带状疱疹疫苗这一诱人的市场，吸引了众多Biotech纷纷布局。
除LZ901之外，目前中国还有三款带状疱疹疫苗在研，包括一款带状疱疹减毒活疫苗以及两款重组带状疱疹疫苗，而澳洲、菲律宾及美国则共有六款处于临床阶段的其他在研带状疱疹疫苗。
此前，万泰生物策略性地放弃了其减毒活带状疱疹疫苗的开发，原因是II期临床试验结果表明其保护效力不如Shingrix。
从整体研发情况来看，绿竹生物的LZ901无疑是国内，甚至是国际上在研重组带状疱疹疫苗领头羊，未来可期。
▲澳大利亚、中国、菲律宾及美国正在开发的带状疱疹疫苗情况
来源：招股书
结语
如果单从带状疱疹疫苗的进度来看，绿竹生物确实是国内第一。但我们说，一家Biotech在当前群狼环伺的环境下，仅靠一款当家产品很难立足。而在绿竹生物的管线中，阿达木单抗生物类似药已经不具备先发优势，而且未来还极有可能面临集采，无法成为支柱产品。而其他一众双抗，仍处于早期阶段，能不能成功还是个未知数。后续发展如何，美柏医健还将持续关注。
1、绿竹生物招股书
2、《重磅疫苗获批为何带不动百克生物？》，药渡，2023-2-7
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