来自上万名孕妇的跟踪研究提示：部分中药导致婴儿畸形风险翻倍

图源：Bing Image Creator

在妊娠期或围产期，保障宝宝的安全和健康是每位准妈妈最关心的问题，然而，药物的选择往往让她们迷茫不解，毕竟，因为用药导致胎儿畸形的故事在历史上并不鲜见。

上世纪50年代，沙利度胺（反应停）曾被广泛应用于治疗孕吐，但却因导致海豹肢等导致先天性畸形闻名；同样在上世纪40年代末和50年代初己烯雌酚也曾被认为是一种“保胎神药”，但后来研究发现，它却可能导致生殖道畸形，且影响不仅局限于孕期，可能波及三代人，一直到1971年被禁用，据估计，仅在美国，就有五百万至一千万人接触了己烯雌酚，其中有一百万至两百万是孕妇。

沙利度胺类的故事使得人们在为准妈妈们选择西药往往非常谨慎，然而与使用西药时的谨慎相反，在亚洲地区，很多时候，中草药被认为是一种安全的选择，因为人们很少将其与副作用联系起来。这一次，最新的研究表明，中草药同样可能会对胎儿造成伤害，甚至导致先天性畸形。

早在2012年，一个来自香港中文大学的研究小组就曾在牛津大学《人类生殖》杂志上发表文章，报告了他们利用20种中药投喂给孕期小鼠所得到的结果。根据那项研究，包括菟丝子、红豆杉等在内的20种中草药，都会导致一系列毒性反应，影响胎儿发育，甚至出现死产、产后死亡、出生迟缓或致畸等问题。

然而，由于特定中草药与胎儿不良结局，特别是先天畸形这种发生率较低的结局，需要较大的研究样本，因此孕期使用中草药与胎儿结局的关联很少得到探究，直到最近。4月19日，北欧妇产科学联合会的杂志《斯堪的纳维亚妇产科学报》（AOGS）上发表了一篇《母亲中药暴露与先天性畸形风险：一项多中心前瞻性队列研究》，利用真实世界的数据，获得了文章开头的结论。

该项研究还发现了数个具有致畸嫌疑的中药成分，需要进一步深入研究。这意味着：“临床医生在向计划怀孕或已经怀孕的女性推荐中药时应谨慎，并有必要对特定草药（如鸡血藤）的致畸性进行进一步研究”。

某些特定中药让孩子的先天畸形率

增加了一倍多

这几乎是医学界第一次对于中药暴露与先天畸形风险关系的大型队列研究。

文章通讯作者复旦大学附属妇产科医院医生吴江南向《知识分子》解释：在此之前，有动物研究表明，怀孕期间常用的一些中草药与先天性畸形（例如骨骼系统异常）的风险增加有关，“然而，这些发现仅限于动物试验并且存在争议，且因为案例太少、动物与人群的差异等，无法进行明确判别。”

之前，也有过一些针对中药对流产、早产等妊娠结局影响的跟踪调查，然而，对于发生率较低的新生儿结局却鲜见研究。而这一次，从2017年8月到2020年8月，在12省23所三级医院招募的孕妇队列中，研究者在进行妊娠11-13周胎儿畸形超声筛查前，收集了孕早期疾病与治疗药物使用等资料，包含了围孕期和孕早期中药使用。随后，研究者通过随访获取其婴儿畸形等结局，从而探索孕前及孕早期超声筛查与药物暴露对胎儿不良结局的影响。当然，中药影响并非这次队列研究的主要目标，这是一个针对胎儿畸形孕早期超声筛查价值的项目。据介绍，在这篇关于中药与胎儿畸形的论文之前，研究组已利用本次队列研究的数据发表了“早孕期胎儿超声软指标与不良妊娠结局关系”的相关研究，课题组也正研究其他暴露因素与畸形的关系。

在这项与妊娠期用药有关的研究中，1万7千多名孕妇被分为三个组：不使用药物，只使用西药和使用过含中药治疗。调查数据显示，扣除962名后期失访的孕产妇，1万6千多名孕产妇中，共有273名婴儿至少患有一种先天畸形，先天畸形总患病率1.63%，即每千名婴儿16.3例，其中，未使用过药物组的先天畸形发病率1.46%，治疗性西药（不包括叶酸、维生素等预防补充）使用组，胎儿畸形发病率为2.01%，含中药使用组的孕妇中，孩子先天畸形发病率3.46%。

与未使用药物的孕产妇相比，使用含中药的孕产妇，孩子的先天畸形发病率增加了1.1倍，差异具有统计学意义。后续的亚组分析表明：中药使用的致畸风险具有累计性，使用的中药数越多，胎儿畸形风险越高。

令人欣慰的是，本项研究发现，使用过药物的4417名受访者中，只有289名（6.5%）使用过中药。不过，对此，吴江南解释，这种情况可能跟研究中对中药使用的严格标准有关，例如，“需要在孕前六个月至怀孕期间内至少完整接受过一个疗程中药治疗，或是孕早期明确使用过中药的女性”才会被定义为中药暴露。那些虽在孕前使用过中药却“并未完成一个完整疗程”，或是孕早期使用了含有中药成分的药物却不自知的对象则不被计入。

然而，婴儿畸形率的增加是否与母亲的年龄因素有关，或是那些使得母亲本来就有的疾病增加了婴儿的畸形率？

吴江南介绍，他们在进行统计分析时，已经将年龄纳入模型，目前的结果已控制了年龄因素的影响。而对于那些导致母亲使用中药的疾病本身的影响，一方面课题组进行了分层分析排除了疾病本身的影响；另一方面也则可以比较中药与西药使用数据，相比未使用药物孕妇，使用中药的母亲婴儿畸形率仍显著升高，而使用西药进行治疗的母亲胎儿畸形率也升高（22%），但并无统计学显著性。

虽然研究存在一些不足，但有力的数据证明了中药对于婴儿畸形率影响存在与否，然而，研究人员们更希望知道的是：究竟是哪些中药成分导致了孩子的畸形？“与评价疗效相比，我们更关注药物的安全性。我们希望能找到中药的有害成分，留精去糟，这样才能从根本上弘扬、发展中药事业。”

危险的中药：鸡血藤

分析与追踪10位自报中药暴露的畸形儿母亲所使用的中药，吴江南他们发现了两种致畸嫌疑的中药的身影。

10位孕妇中，2位母亲在孕前使用了中药，8位在孕早期使用过中药。8人中有4人自报曾因感冒、咽炎等使用了蒲地兰。蒲地兰中含有四种成分：紫花草、黄芩、延胡索火柴和板蓝根，其中的黄芩引起了研究者的注意。

对于黄芩与胎儿骨骼畸形的关系，早有动物实验数据。2009年，香港浸会大学对小鼠进行的一项研究表明，以32克/千克/天为分界线，低于这个数值的黄芩根水提取物摄入不会导致明显的胎儿外部或骨骼畸形，但一旦高于这个数值，就会呈现出潜在的母体毒性。2010年，来自韩国的一项研究表明，高剂量黄芩暴露可导致的胎儿腰肋畸形。

对于本次研究中发现的黄芩与婴儿畸形的关系，吴江南解释，“由于研究存在一些不足，比如无法直接分析药物成分使用与胎儿畸形的关联，我们只能反过来看，这些病例使用过哪些中药，希望能找到可疑的成分。但由于畸形例数少，需要更大样本或更直接的关联数据才能断言”。

2018年年末，国家药监局发布公告，修改了蒲地兰口服液说明书上的不良反应、禁忌和注意事项“尚不明确”，加入了“孕妇慎用”和“过敏体质者慎用”。

如果说黄芩致畸的发现，只是给已知的事实提供了新的证据，孕前使用鸡血藤导致的婴儿心脏畸形率的增高，则提示了我们：孕前使用中药也可能影响胎儿生长发育，而这种情况，是之前未被关注过的。

10个先天畸形的孩子中，3个诊出了先天心脏畸形，而其中恰有唯二的两位自报孕前使用中药的母亲——这几乎是第一次对于孕前使用中药也会有致畸作用的明确数据。两位母亲使用中药具有一个共同成分——鸡血藤引起了研究者的注意。

鸡血藤是一种常见的草药，曾广泛用于治疗与月经有关的疾病（如月经不调、痛经和闭经）和不孕症。据分析，鸡血藤的效果主要来自于它所含的一种类黄酮成分，该成分能够帮助调节血液和血管功能，改善造血功能、抗血小板聚集和血管生成。

然而，有研究显示围孕期长时间接触鸡血藤可能会干扰胎儿心脏器官发生的后续步骤，导致先天性心脏缺陷的风险上升。当然，也有研究者猜测，鸡血藤的影响“也可能部分归因于在种植、生产或加工过程中接触污染物”。


对于中药与婴儿心脏畸形的关系，小儿外科医生、《心外传奇》的作者李清晨告诉《知识分子》：儿外科教材和先心病外科教材确实没有提到过中药的风险，但“至少我们很清楚不管是备孕期间还是怀孕期间，没有任何情形是非吃中药不可的”。

但无论如何，本次的队列研究，显示了婴儿心脏畸形与孕前鸡血藤的使用之间的较强关联。“安全性始终都应是药物使用的优先原则，现在我们找到了一个可疑的“雷”，希望能推进行业后续的“排雷”工作。排雷肯定很艰难，但只有避开这些雷，中药才能走上康庄大道，持续健康发展”，吴江南告诉《知识分子》。

 参考文献

1, Maternal traditional Chinese medicine exposure and risk of congenital malformations: a multicenter prospective cohort study，Ting Peng, etc. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 2023;

2, Safety evaluation of commonly used Chinese herbal medicines during pregnancy in mice, Chi Chiu Wang etc. Human Reproduction, 2012

3, Traditional Chinese medicine，Jin-Ling Tang, etc. Lancet, 2008

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