200亿美金biotech吹响冲锋号，RNAi的后来居上

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小核酸领域的后来者

一项技术只有从实验室走向临床，其社会、商业化价值才能最大化。然而从实验室走向临床，注定会是一路艰苦卓绝。哪怕是有诺奖加身的RNAi疗法也不例外。

将时间拉回到1998年。彼时，小核酸药物分支之一的ASO（反义寡核苷酸）药物，已经带来了第一款ASO药物Vitravene。

而另一种小核酸药物RNAi的作用机制才刚刚被发现。当时，来自美国的两位科学家将双链RNA导入线虫基因中，并发现双链RNA较单链RNA更能高效地特异性阻断相应基因的表达，他们称这种现象为RNA干扰（RNAi）。

说得简单点，就是双链RNA破坏了原本的基因表达过程，导致些基因表达被阻断。

顺着这个机制，科研人员想到，如果将RNAi用在药物研发上，RNAi药物递送入细胞内部后，能让任何致病基因“闭嘴”，不能表达出蛋白质，自然也就没法继续发挥任何致病功能。那么很多疾病就可以被简单粗暴的解决了。

2004年，首款RNAi药物Bevasiranib进入临床，RNAi药物开始走上舞台。故事的高潮发生在2006年，这一年发现RNAi的两位教授获得了诺贝尔奖。

伴随着这一最高荣誉的加身，RNAi步入了黄金时代，大药企、风投机构如潮水般涌向RNAi的公司。与此同时，发展较早的ASO药物瞬间感受到了众叛亲离的滋味。

然而，热潮来得快去得也快。追捧者们很快发现，RNAi疗法并不成熟，面临稳定性差、递送效率低、安全性差等问题。

其中，最为致命的是递送问题，双链RNA一旦送入体内，会被血液中的酶会迅速破坏，无法顺利递送至靶组织细胞发挥作用。这一问题，阻挠了RNAi疗法的研发之路。

2009年，第一批进入临床III期试验的RNAi疗法Bevasiranib，因早期临床结果不佳终止了临床试验。到了2010年，罗氏、辉瑞和默沙东等制药巨头相继退出RNAi药物的研发，RNAi疗法走入了“至暗时代”。

但仍然一些小药企在这一领域坚持，比如Alnylam、Arrowhead。在他们坚持不懈的努力下，LNP、GalNAc、PNP等递送技术平台的逐步成熟，曾经RNAi药物发展的阻碍，也在逐渐消失。

2018年，首个RNAi疗法Patisiran获批上市，由Alnylam公司研发。RNAi药物也由此重新获得市场的关注。

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RNAi的全面狙击

如今，RNAi药物不仅成功了，并且以一种胜利者的姿态回到小核酸药物战场。尤其是在TTR靶点上，RNAi打了极其漂亮的一仗。

TTR是一种由肝脏主导合成的甲状腺素转运蛋白，正常情况下会形成同源四聚体结构。

而当控制这一蛋白的基因发生突变后，这种蛋白就会错误的形成淀粉样蛋白，并沉积在周围神经系统、心脏、眼睛等所组织和器官中，进而造成难以治疗的hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。

全世界，估计有5万名hATTR患者。糟糕的是，此前这种病一直没有治疗方法，患者通常在诊断五年内死亡。

直到2018年10月6日，Ionis研发的ASO药物Tegsedi获FDA批准上市，成为全球首个治疗hATTR的药物。

不过，Tegsedi带有黑框警告副作用问题，所以销售情况不算乐观。2022年，Tegsedi和另一款ASO药物Waylivra，合计销售额仅3000万美元。

事后来看，救世主是RNAi药物。在hATTR领域RNAi药物展示较好安全性的同时，治疗效果也更好。

根据III期临床数据，在疗效方面，patisiran与Tegsedi相比更胜一筹，且还能够显著改善心肌病。在安全性上，Patisiran并没有遇到困扰RNA药物的安全性问题。

2018年8月，RNAi药物patisiran获得FDA批准上市，用于治疗hATTR。2022年，patisiran年销售额已达5.58亿美元。

除此之外，在PCKS9这一靶点上，RNAi也开始后来居上。

2014年，Alnylam将靶向PCKS9的RNAi药物Inclisiran推入临床。这一药物能够特异性结合PCSK9蛋白的mRNA前体，导致其降解从而抑制PCSK9的表达，使得血浆LDL-C（低密度脂蛋白）浓度降低。

Inclisiran最大的优势在于给药频率，此前他汀类药物需要每天服用，PCSK9单抗需要间隔2-6周注射，而Inclisiran每年仅需两针。

2020年Inclisiran获批上市。鉴于依从性上的优势，2022年Inclisiran收入大涨833%，全年营收达1.12亿美元。

相比之下，靶向PCSK9的ASO药物AZD8233处境相当尴尬。尽管在2022年，阿斯利康/Ionis研发的AZD8233在IIb期临床试验中达到了主要终点，但阿斯利康仍然表示将放弃AZD8233的研发。

促使阿斯利康放弃的原因，或许在于即便AZD8233成功上市，其商业化之路也不会太容易。

与Inclisiran相比，AZD8233需要每月给药，在依从性上并没有更好的表现。

此外，在ATTR、ANG3等多个靶点上，曾经落后的RNAi药物，都开启了弯道超车之旅。

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有待开启的更大市场

RNAi一次次的弯道超车不令人意外，这是由RNAi疗法路线优势带来的差异结果。

与ASO疗法相比，RNAi疗法有种种优势。

比如，作用时间更持久。由于ASO药物会直接进入肝细胞，只在细胞质中积累，所以需要频繁给药。而RNAi进入细胞后，会在细胞核内不断积累，所以能保持比较长的药物半衰期

再比如，作用效率更高。单个RNAi可以多次介导mRNA的沉默作用，因此其在正确的触发条件下，能够实现较高的治疗效率。

当然了，这并不意味着ASO疗法就毫无用武之地。ASO药物既能够利用碱基配对，又能够通过酶的降解下调蛋白表达，理论上它能够覆盖更多的疾病种类，具有更加广泛的临床应用范围。

更何况，如今的RNAi疗法还面临着一个棘手的难题，如何打破适应症的限制。

目前获批上市的RNAi药物，适应症主要集中在肝脏疾病、罕见病领域。而这是由于RNAi递送技术决定的。

在RNAi领域常用的递送技术是Alnylam开发的GalNAc。这种技术能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接。肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺，从而高度特异性地进入肝细胞，同时限制脱靶效应。

这一递送系统，基本解决了早期RNAi药物研发中遇到的靶向性差、脱靶效应严重和稳定性差等问题。如今Alnylam开发的不少RNAi药物，也都使用了这一递送技术。

但这一递送技术的问题在于，无法靶向肝脏以外的仅有的以肝实质细胞为靶点的GalNAc偶联技术，这限制了RNAi疗法的用武之地，局限于罕见病与肝脏疾病。

而RNAi疗法想要获得更大的发展空间，必然要走到更广阔的市场中，比如在肿瘤治疗、常见病治疗。

所以，眼下摆在RNAi面前的最大问题是，需要找到与GalNAc类似的递送方法，让RNAi疗法能够在其他领域发挥作用。

事实上，已有药企在尝试拓展RNAi的作用领域。在肿瘤治疗领域，Arrowhead正在研发治疗透明细胞肾细胞癌的药物ARO-HIF2、圣诺医药正在研发成人原位鳞状细胞皮肤癌的药物STP705。

如此看来，RNAi的故事才刚刚开始。