里程碑事件，治愈心脏病等来了终极答案

出品丨虎嗅医疗组

作者丨苏北佛楼蜜

题图丨视觉中国

与癌症不同，很多疾病似乎带着更容易被接受的隐形外衣，用可控制性和相对较低的死亡危险蛰伏在人群中。

父母们常常挂在嘴边、身边常备的降压药、降脂药我们均不陌生。他们都针对一种因体内不良脂肪生成过多，在心脑血管中形成栓塞而导致的疾病，长期服用此类药物已经成为众多病人的生活习惯。药不离手，病人的生活质量被锁在一个个小小的胶囊和药片中。

长期服药已经成为一种约定俗成，即使它会带来诸多不便。但在不再遥远的未来，这种不便或许将被基因编辑攻克。

7月13日，新西兰的一名志愿者已经成为第一个接受DNA编辑以降低血液中胆固醇的人，这一步骤可能预示着该技术将被广泛用于预防心脏病发作。

该实验是美国生物技术公司Verve Therapeutics的临床试验的一部分，利用注射基因编辑工具CRISPR，来修改患者肝细胞中DNA的碱基。

据该公司称，这种微小的编辑足以永久降低一个人的“坏”低密度脂蛋白胆固醇水平，这种脂肪分子会随着时间的推移导致动脉堵塞和硬化。

这位病人有遗传性的超高胆固醇病征，并且患有心脏病。该公司认为该技术最终可以用于数百万人，以预防治疗心血管疾病。

基因编辑，真的能一劳永逸吗？

心脏病的终极答案

在新西兰患者接受治疗后，科学家认为，如果这个方法有效而且安全，这就是彻底治愈心脏病的答案。

研究中，科学家们通过10年的研究，设计了自己的基因编辑工具，可以对细胞中的DNA进行有针对性改变，但到目前为止，这种方法只在患有镰状细胞性贫血等罕见疾病的人身上试用过，而且只是作为探索性试验的一部分。

如果实验成功，它可能预示着使用基因编辑来预防常见疾病将会成为现实。

世界上大部分人口的低密度脂蛋白过高且无法得到有效控制，在世界范围内，死于动脉粥样硬化性心血管疾病的人比其他任何疾病都多。

斯克里普斯研究中心的心脏病专家和研究员埃里克-托波尔（Eric Topol）说：“在临床上正在进行的所有不同的基因组编辑中，这一项研究可能会产生最深远的影响，很多人能从中受益。”

一些医生认为，彻底降低低密度脂蛋白含量，可以从根本上防止人们死于心血管疾病。

总的来说，也就是低密度脂蛋白越低越好，可这一目标并不简单，需要严格控制饮食，如避免实用鸡蛋、肉类、甚至油类。也可以通过服用他汀类药物控制，这是目前应用最广泛的处方药，它们可以将人体内的低密度脂蛋白含量降低50%，但副作用也让部分患者难以承受。

当然，目前也有较新的生物药物，需要一年注射两次，甚至每月注射两次。然而，这些药物还没有被广泛使用，昂贵的药价是压死患者的最后一根稻草。

在新西兰的试验中，Verve公司的临床试验正在进行，医生将对40名患有遗传性高胆固醇的人进行基因治疗，他们被称为家族性高胆固醇血症，或FH。患有FH的人体内的胆固醇含量可能是平均水平的两倍，甚至在儿童时期也是如此。许多人只有在心脏病发作时才知道自己有问题，疾病常常在年轻时就会发生。

Verve正在编辑的基因被称为PCSK9，它在维持低密度脂蛋白水平方面起到重大作用，而科学家将这治疗过程模拟成疫苗注射，将基因编辑攻击包裹在纳米粒子中，将其载入细胞。

在猴子实验中，Verve公司发现该疗法将坏胆固醇降低了60%，这种效果在动物身上已经持续了一年多，很可能是永久性的。

即便如此，人体实验可能会带来一些风险，纳米粒子有一定的毒性，而且有报告称，服用其他药物降低PCSK9的患者也会伴随副作用，如肌肉疼痛。一些问题仍在等待被解决。

目前，海外市场上为数不多的基因疗法都需要几十万美元，甚至高达200万美元。但这一治疗方案会便宜得多，其中一个原因是，其他基因疗法使用专门准备的病毒来携带基因，而纳米粒子是通过化学工艺制成的，大规模生产的可能性更高。

宾夕法尼亚大学的基因编辑专家Kiran Musunuru说：“新冠疫情让大众对疫苗的紧急需求创造了庞大的制造力，制造业的快速发展可以用于基因治疗。”

同时，科学家们甚至在考虑也使用基因“加强针”，以防第一轮基因编辑不完全，或者为了敲除其他胆固醇基因，加深对低密度脂蛋白的影响。

改写基因

生物课本中我们曾了解到，DNA携带者人类的遗传信息，从根源决定了你得生命将以怎样的形式呈现。化繁为简，组成庞大基因组信息的载体，不过是四个碱基的排列组合——腺嘌呤（A)、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）及胸腺嘧啶（T）。

而在DNA双螺旋结构中，位于两条方向相反、相互平行多核苷酸链上的嘌呤嘧啶碱基，围绕着螺旋轴，通过形成氢键，互相搭配成对，称为碱基配对。 

碱基配对，即一条长链上的A，总是与另一条长链上的T形成氢键；而G总是与C形成氢键——即A=T、G≡C。

如果能够将DNA插入这些已经配好对的基因组中，就能完成对基因的改造和编辑，用人工手段添加承载特定功能的基因，或消除容易导致疾病的基因。

CRISPR-Cas9工具帮我们完成了这一看似天马行空的想象，这种从特定细菌中提取的内切酶，也能作用于人类基因。几年前，这项技术获得了诺贝尔奖。

从这一工具被发现的十年后，CRISPR-Cas9作为一种研究试剂已经在分子医学已经取得了显著进展。事实证明，这种细菌内切酶是一种通用的基因编辑工具，可以将框架突变引入目标基因。

基因编辑全过程简图

自2016年首次进入人体测试以来，CRISPR-Cas9 64次被应用于嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法，来治疗恶性肿瘤，8次用于工程化改造CD34造血干细胞，来治疗镰状细胞病和β-地中海贫血症，并在一次异体β样祖细胞中取得应用，治疗1型糖尿病。上述体外疗法已经经过了多次临床前研究试验

在体内疗法中，也在莱伯氏先天性失明症、遗传性转甲状腺素瘤病和遗传性血管性水肿患者身上进行了测试。

在多种病例中，Cas9善于消除异常的基因功能，但人们的注意力越来越多地转向基因编辑工具，这些工具可以在没有CRISPR-Cas9的致命弱点（双链断裂损伤（DSB）会引起基因毒性）的情况下让DNA发生改变，除了更好的安全性之外，这些较新的工具也有望使基因组工程师解决更广泛的遗传疾病。

编辑过程也非常简单，腺嘌呤和胞嘧啶碱基编辑剂有效地介导了所有四种可能的过渡突变——C→T，A→G，T→C，G→A，在静止或分裂的细胞中都能发挥作用。

另一个最近在临床上大步前进的系统是质粒编辑，包括一个与Cas9缺口酶融合的逆转录酶，该酶在编辑sgRNA的指导下与基因组DNA结合或分离，留下一个单链DNA序列，然后激发延伸部分的逆转录，并将模版与编辑的基因合二为一。

总的来说，这种方法不仅可以精确地插入或定向删除部分基因片段，还可以实现12个碱基的转换，而且没有双键断裂损伤。就其缺点而言，编辑效率在不同的细胞类型、基因片段和编辑序列中差异很大，科学家们正在不断进行优化。

随着工程师们对编辑工具的完善，例如，通过寻找具有不同活性或大小的Cas变体；为特定目标定制的工程酶；通过化学、结构（例如epegRNA）或核苷酸修饰改变引路RNA等来提高编辑的准确性和效率。

但目前的基因编辑，更多是希望能够解决由遗传信息突变而引发的先天性疾病和不同的罕见病，针对的疾病及病人群体范围仍有较大的限制。

如今，里程碑式的改变似乎已经发生了——我们开始治疗心脑血管疾病这种常见病了。心脏病是全世界的头号杀手，如今，我们可以期待杀手终将能得到永恒的基因“制裁”了。一次治疗，永久治愈的期盼，正在加速走进现实生活。

参考资料：

[1] Verve Therapeutics Doses First Human with an Investigational In Vivo Base Editing Medicine, VERVE-101, as a Potential Treatment for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Retrieved July 12, 2022, from https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-doses-first-human-investigational-vivo-base

[2] Verve Therapeutics begins human tests of first ‘base editor,’ aiming at heart disease. Retrieved July 12, 2022, fromhttps://www.statnews.com/2022/07/12/verve-therapeutics-begins-human-tests-of-first-base-editor/

[3] Edits to a cholesterol gene could stop the biggest killer on earth. Retrieved July 12, 2022, from https://www.technologyreview.com/2022/07/12/1055773/crispr-gene-editing-cholesterol/

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