基因组科学的过去、现在与未来

北大大学生命科学学院学生主持人：

各位老师同学大家下午好，感谢大家参加北京大学生命科学学院“展望科学，探讨人生”系列讲座第十九讲。今天我们非常荣幸的邀请到著名生物学家，中国科学院北京基因研究所所长，美国芝加哥大学生态学与进化学系主任，台湾中央研究院院士吴仲义教授。吴教授长期从事生物学、遗传学、群体遗传学、进化基因组学和物种形成的研究，取得了许多独创性的研究成果。他的文章也大量的发表在Nature、Science、Cell以及Genetics等一系列国际顶尖的刊物上。现在让我们欢迎饶院长再对吴教授进行一个补充介绍。

饶毅：

有些同学可能之前听过我作介绍，吴仲义老师做进化生物学做的是非常好的，芝加哥大学的进化生物系比哈佛大学稍微好一点，他在那边做了多年的系主任。特别在种群进化上，做出了很重要的发现。我们学院的龙漫远，去年上个学期来过，我们知道他也是做进化生物学的。我现在要强调一个事情，就是我以前说过很多次的一个事情，就是有智慧的生物学家，在华裔的科学家里这个数字是很小的，在中国这个数字就更小一点。我觉得吴仲义老师就是这数字很小的人的其中一个。所以他会不止一次到北大来，他以前也来过，但是从今年开始，我希望他每年至少来一次。他刚刚把给我们的做讲座的题目换掉了，原来给我们的题目是基因组的过去、现在和将来，因为他是刚刚接任中国科学院北京基因所的所长，这个是一个巨大的转变，他把一个板滞的研究所变成了一个基因的研究所。这个研究所以前是非常技术化的，没有科学的研究，因为这里面环境比较落后，现在突然一下子变成了中国科学院。这个转变我相会对他们所会带来巨大的转变，也会对我们其他人带来巨大的转变，他引导我们大家去思考这样一个问题，就是怎么样去把基因组学转变成真正的科学而不是彻头彻尾的基因研究。所以现在大家都比较关注这个问题，看他这个人怎么能把这个事情转变过来。另外我觉得，吴仲义教授，他做科学是因为他对科学十分感兴趣，他做事情，兴趣是关键。大家都说进化是最没有用的一门学科，这个为什么很重要，他为什么要做这个，我觉得对我们大家，个人为什么要做科学，为什么要做某些学科都会有很大的启发。他的加入使得中国科学院里面开始有少数新生力量，我的介绍就讲到这，以后每次请他来的时候，让他自己把他自己的这个风格都加强一下。

吴仲义：

谢谢饶毅！大家都知道饶老师回来之前也是在芝加哥吧。很早之前就听说过饶老师的大名。其间我们见了很多次面，印象很深刻的一次是我跟饶老师两个人在西班牙饭馆饮茶，我叫了一大瓶酒，两个人喝足够了。结果他一坐下就说，你知道我不喝酒的，结果我一个人就把整瓶酒喝掉了。还开车回去，不过还好没被抓。饶老师的坚持原则无话可说.

不管怎样，我们可以从饶老师的教学改革措施中看到饶老师对于实践的重视。我今天给大家讲科学的实用性以及艺术性（The aesthetics and pragmatism of science）这个题目。其实我今天有六七个题目可以讲，这是第一个。 Aesthetic意思是美学，是非常唯美的东西，pragmatism是实用性，是一个有用的东西. 科学究竟与这个艺术性与实用性有什么关系呢? 我们先来看看一个悼文。这是普朗克死的时候爱因斯坦给的悼文。他说，世界上有三种人能从事科学事业，对第一种人来讲，科学是一种竞争，他做科学就像解数学题一样，我就是要解得比你快；第二种人是大多数，他们来到科学的殿堂是为了追求一份利益反馈，要养家活口，保存一种“书中自有黄金屋”的想法，这种想法也比较普遍。这些人也可以去公司里当老板，做的不好的话，开个小餐馆也行。爱因斯坦说，如果你把上面两种人逐出科学的殿堂，那么剩下的人就很少了，他说，普朗克就是剩下的人中的一个，而这就是我们敬仰他的原因。

  图-1 普朗克

这是对科学的一种划分。 我想到另一本书-是Godfrey H. Hardy的《A mathematician’s apology》（《一个数学家的忏悔书》）。 Hardy是二十世纪最有名的数学家，但是书一开始就说：“我从没做过什么有用的事情……”这句话经常被引用，我也经常引用这句话，因为这一生还没有做过什么有用的事情其实也无所谓，人家大数学家也没做过什么有用的事。但是他书的结尾有这样一句话，就是 虽然没做过有用的事， 但还是给人类树立了一个纪念碑 (memorials, 指的是数学定理)。  这就是美学的一个例子。

我要讲的第二个例子是欧几米德的故事。欧几米德的一个门徒有一天问他学的几何学有什么用处，欧几米德就对他的仆人说，给他一毛钱，这样他就知道学的几何学是有用的，然后再也不要让他进我的教室。所以如果一定要追究学几何学有什么用处的话，则几乎没有人可以学它了。

我们现在回头来看科学是关于艺术性还是实用性的。所谓美就是一个很好的作品，可以是艺术也可以是科学，它充满创造性、高雅、美丽、聪明而且真实；而实用就是在某个方面是有用的。科学当然是两者皆有之。对于一个科学家来说，把艺术性和实用性分开是一个重要的工作，我后面会讲如果不分开会有什么样的后果。我有几点看法. 第一个就是，作为一个科学家要首先着眼于美，为什么这么说呢? 因为一件工作你很难做的既漂亮又有用。就像一个雕塑家,以美为出发点就不会考虑它的实用性.所以同样的，对于科学家来说，也很难做到既高雅又实用；第二，只有好的科学才会有用，并不是所有的科学都是有用的；第三，很多好的科学永远不会有用；而第四点，就是没有人能知道哪个科学是好的，哪个是有用的。我们可以知道这是不是科学，但我们并不清楚是有用还是没用。在19-20世纪初期的化学词典上面说，核苷酸是一种白色的沉淀物，没有任何已知的用处。可见科学史是一个不断取代和更新的过程。比如说数学里面的虚数，开个根号有什么用。还有第一个人创造了0、1、2、3，0这个数字就是没用的，复数，也没有意义。所以，很多很多历史上重要的工作在创造的时候并没有人知道它的重要性。

接下来再来说一个难以兼得的问题。我是在台湾长大的，我第一次到国内是1991年，我跟谈家桢先生关系比较亲密。从上海一路搭火车去洛阳，那是我第一次参加中国的遗传学会议。我比较惊讶的是在国外我没有看到过这么多关于基因应用的专题，像猪啊，羊，牛，狗之类的。然而仔细看看那些题目，问的问题却是与在国外的人用拟南芥，用大肠杆菌想要解决是同样的问题。因为毕竟在科学里，有一些基础问题一定要解决，解决了以后才能进一步区分物种的问题。因此,想想看，在国外用果蝇来做，而在国内用牛做，你说谁会有优势。这就是“模式生物 （model organism）”的概念。但是一般来讲，对科学家来说，做一个有用的课题，这个观念本身是有问题的。 对中国的知识分子来说这是一个固有观念，也就是说每个中国知识分子都有一个观念就是必须对社会做出一些贡献，所以从课题上就要体现出实用性。而我觉得更重要的是，做出好的科学，有用没用让后面的人去解决。在进行创作时很难能客观的去看待它的作用，只需要把它做好就是了。

我要谈的第二点是只要好的科学才是有用的。这是很清楚的，那些乱七八糟的伪科学是不可能有用的。 这里有一个很有名的例子， 就是在遗传学上的李申科（Lysenko）这个人. 他说经典基因组学不好用，很难解释水稻的春化现象。后来苏联最好的一位生物学家叫  Vavilov 被李申科整垮了; 然而现在苏联有一个遗传研究所就叫“Vavilov 研究所”来纪念他。当时整个苏联的农业垮台就是伪科学的一个例子.说明只有好的科学，才会真正有用。

那第三点是指很多好的科学永远都不会有用。这是一个代价。这里有一个著名的笑话，有一个人买了两张彩票，一张中了一百万；而这个人却不开心，说我不应该买另一张彩票的。科学其实就是这样，在科学中本来就是要买很多很多彩票的。对于一个决策者来讲，当然是只要我支持的计划百分之一可以有用，那我这百分之一的回收可能是一万倍。对一个国家来讲，就像赌场一样。他是庄家，庄家是绝对有胜算。有时候会输掉一百万两百万，但是最后庄家总是有胜算的。可是对于去赌的人来讲却很困难，因为可能一赌就把家当给输掉了。虽然个人做的科学可能不会有用, 但是对一个社会来讲，投资于科学的回报是很高的。

我还想说的是，没有人能说出科学是不是有用的，但是却可能看出什么样的科学是好的。这可以举很多的例子。 我举一个最近的例子是关于对遗传学的看法。在1920左右,那时候芝加哥大学跟德国的遗传学专家有一个共同的看法，就是遗传学是一个没有用的学科.因为对一个生物学家来讲，最主要的问题是一个受精卵怎么变成一个个体，而遗传学那时候只看，如果母代是白眼睛，所有的雄性子代都是白眼睛. 一些生物学家根本不在意这些，不觉得有什么重要性。当时的科学家还不了解，从一代到另一代的传承，遗传信息的传递，跟这一代怎么样把遗传信息读出来是一样的道理。所以早年的遗传学者， 能坚持好的科学， 坚定地做下去。 再仔细看看发育生物学，最早叫胚胎学，一个极古典的学科; 但是后来胚胎学重新出发，1994年95年医学诺贝尔奖的整个工作就是用遗传的方法去干扰探究胚胎，可以说整个胚胎学的发展就是发育生物学的发展。话说回德国，其实德国那时的生物学家应该也是有识之士，但是即使科学家也是会犯很大的错误，都说遗传学是没有用的。虽然后来发育生物学还是在德国做了出来，只是绕了路。 我用这个例子来说明，做科学，不要费心思去想什么东西是有用什么是没用，只要把它做得漂亮，做得好，就是有意义的。

我的第二个主题是一定要保证科学家的注意力集中在科学上。 在这方面我想饶老师跟我有共同的看法就是你必须要有一个很肥沃的土壤，科学才能起到作用。比如谈先生造成了一种风气就是你在他的影响范围内自然就想科学，谈科学。另一个例子，是以前在昆明动物所的施立明先生，他大约在96年或97年过世了，很可惜。他在昆明也形成了这样一个氛围. 在美国像James Crow，他也成就了这种精神。也就是说，有一个亚文化或者亚环境的形成，人们想着、谈着的就是与科学家讨论科学。这个东西跟音乐一样，像在莫扎特贝多芬时，古典音乐能达到那么高的境界。其实那是一种文化，一种信仰。科学应该也是这样。中国的科学家太忙了，我回来之后基本上多数的会议都拒绝了，但是还是感觉很忙。不过我觉得好的是大家都在试着改变. 现在在基因组所里我们必须要激发出这种精神; 我跟年轻人说大家都有很高的雄心，其实中年人也有这样的雄心，就是要创建一个学术氛围，大家一起想、一起谈、一起讨论。

我想我最后再来谈谈哈迪说过的话. 一般人只讲前面一句，他一开始只是想与人竞争，并没有真正的想做数学，后来到二十几岁的时候才开始认真地做学术，所以他忏悔书的最后一句说：“我从来没做过什么有用的东西，但是我却增加了部分知识，并且留下了一座我自己的纪念碑。”我觉得这是一个科学工作者应该追求的东西，就是你应该留下一些可以让后人记住你的东西。我做了这件事情，我做了一个雕塑，做了一个纪念碑，你喜不喜欢是一回事情，但是我做了。

下面我可以谈一谈关于基因组所或者关于基因组学这个领域。

上周在我们基因组所开了一个会议，饶老师去了，不知道这里有没有学生也去。讲题跟我在开场白的时候讲的差不多。这样说吧，在每个时代科学都有一个分水岭，对从事科学的人来说你可以看出一个大的趋势，在未来几年内，我想它会很大程度的影响科学发展，那就是大规模测序。在2006年之前，基因组学不能算是科学，因为它其中没有什么假设，只是一个工程学类的东西，要把人类基因组做起来.在1998的时候一个研究生在理论上都可以把人类基因组工程做起来。那为什么我说07年之后是基因组学成为科学的开始呢? 我们来看看序列的产量，在第一代测序里我们能得到的量很少。DNA复制是自然界很常见的现象，在自然环境中仅一个小虫最常见的事情就是DNA复制，掉的皮补回来，再生，都是靠DNA复制。我们测序就是看它是怎样复制的，复制的碱基顺序是什么样子的。这是一个很普通的现象。第一代测序是美国96年开始决定做人类基因组后，集结全世界的力量，美国打头，决定12年之后，也就是2008把人类基因组做出来。当然后来5年就做完了。 现在，基因组所的机器在一个星期之内可以完成人类基因组测序五十次，至少五十次。或者用钱来计算的话，现在3730机器是1美元可以买200个碱基对;而454机器，一块钱可以买3万个碱基对;在基因组所现在的机器，1块钱可以买一百万个碱基对。3年内，1块钱有可能买到将近一亿个碱基对。可见在技术上的进步是很大的。

但是对于一个科学家来说，有一点并不太好，我也这么认为，就是科学家对大规模生产没什么认识。对科学家来说，要是知道怎样确定1000个碱基对，就知道怎样去确定人类基因组的30亿个碱基对。但是对做工程的人来说，做一千个碱基对跟做十亿是不一样的，他们有生产量的观念，科学家没有这个观念。所以为什么基因组一开始做的这些人，我们做科学的觉得他们不是在做科学，那是工程计划. 但是不要抱怨，他们给我们提供了一个生产量的观念。上次基因组讨论会，饶老师就提了一个问题，我们做果蝇，该怎么做，可以用诱变之类的去诱导突变体。我举一个很好玩的例子，是我实验室里发现的，其实是我自己发现的，即非洲的果蝇跟世界上其他地方的果蝇无法交配. 我们就在寻找这种现象的相关基因。但是如何去基因定位是很难，我们必须制造一个体系，里面有几百只果蝇看它会不会接受与其他果蝇交配, 这是一件很费时费力的工作。饶老师现在也面临这个问题，他就提出，能不能通过基因组学的方法，把突变体和野生型的基因图谱作比对，看到底是几对碱基对改变了。我说可以啊，大概需要三天吧。五六年前发现的老问题为什么现在不做了，其实是技术问题没有解决。现在许多的技术问题能解决，我们又可以开始做尚未解决的问题了。

下面举一个例子，我们来看人的迁移，人从非洲出来到亚洲然后到美洲的模式,可以把各个地方不同人的DNA测序，这样就能大体看出人类究竟是从什么地方迁移过来的。这是一个比较静态的问题. 一个动态的问题，可以问到底有哪些突变是可以帮助人们适应不同的气候。举一个比较常见的例子，人在断乳之后可以喝牛奶， 但 大多数哺乳动物断奶之后无法吸收乳糖，而北欧人几乎100%能吸收乳糖。这个基因频率是从北向南，从西往东下降的。这表示说有一些基因，它的改变跟人适应环境有关系，其实我们要找的也就是能使人更好的适应环境的基因。现在很多研究机构都在做这方面对工作; 人类有很多疾病是与人种有关的，比如二型糖尿病，东方人就比西方人更容易患病，大概要高两倍左右。也有一些西方人特别容易患的疾病像囊性纤维病; 对于癌症的敏感程度也不一样。 现在基因组学就可以用新的角度来看这些问题。我们可以把不同人种的基因做对比，然后得出解决方法。

人类有许多疾病与人种有关的例子很多。举个肾脏移植为例，当使用完全一样的指导手册和医生，在明尼苏达（明尼苏达开车到芝加哥只要七八个钟头）做的手术平均可以活10-12年，在芝加哥做的却只能活6年。为什么？因为芝加哥病人主要是黑人。那整个移植数据库是建立在白种人的数据上的，所以用在黑人身上的时候一个肾的适合性只有一半。 我可以举第二个例子，这是在台湾中研院做出来的。这个毛病叫——痛风，有些药吃了以后过敏，过敏的时候到处起泡。白种人与东方人都有这个病，但是同一种病有不同的症状，这个我就不讲了。从这些例子看出来，可以做很多很多人种差异的基因组学研究。

我现在有一个新的想法就是我们可以把一个肿瘤看成一个世界，各个细胞是一个个体，以群体遗传学及群体生态学的观念与方法来探讨肿瘤形成的机制。更重要的是我想知道哪些突变造成这些细胞这么不听话。一个癌细胞，从细胞的角度讲，它是成功的，但对整个个体则造成很大的伤害。这个变化过程过去做不出来，为什么呢？是一个生产量的问题。我们过去一天可以做出几十个KB，千分之一，百分之一的突变是我能做的上限。癌症的突变在后期时有如海底捞针. 这个突变的碱基数我大概算过是百万分之一。 这就是我刚刚讲的关于生产量的问题。现在已进入第三代测序时代,技术的突进给基因组学带来了更大的空间，欢迎更多的同学们来探讨这个基因组学领域。

今天我就讲到这里，谢谢. 大家有什么问题吗?

提问：吴老师您好，我想问一下，如果您在科研过程中实验结果不理想，或者实验做不出结果，您会怎么做呢？

吴仲义：首先在提一个计划的时候，你就得仔细想想，如果上帝非常垂爱我，我想要做的每一个实验都有很好的结果，我什么做得最好，那么最好的结果是什么？很少有人那么幸运，但是你一定要想清楚，最好的结果是什么. 很多时候， 实验做不出结果而不能坚持下去， 是因为我们自己也不知道做出来之后，又有何意义。 我要说的是从你的假设上着手,不见得实验结果不理想假设一定是对; 实验做不出也不一定是假设不对. 这时就得四方推敲,这也就是做科学成长的过程。

提问：我想问一下，基因组测序得到的信息能不能解决表观遗传学遇到的这些问题？

吴仲义：我们上次讨论会花了差不多二十分钟讨论这个问题，短的答案是可以的. 那我要问你，你所谓的表观遗传学是个怎样的概念？ 我举一个例子，肝细胞在分裂以后就是肝细胞，肾细胞分裂以后还是肾细胞，这并不是基因组DNA改变，是表现遗传的改变. 从我的理解上说，表观遗传学遇到的问题现在是可以解决的。

提问：我问的问题也是跟胚胎学相关的。我想问一下就是说，当他这个方法发展到极致的时候，把一个细胞，把一个受精卵发育成多细胞，再发展成为多细胞的每一个组织，每一个器官，其实这是一个非常笨的策略。有没有可能从基因组学上解决这个问题？

吴仲义：可以的。

[1] 龙漫远 美国芝加哥大学终身教授，主要从事生物信息学领域的研究，并受聘于北京大学为长江讲座教授。

[2] 普朗克 德国物理学家，量子物理学的开创者和奠基人，1918年诺贝尔物理学奖的获得者。

[3] 谈家桢 国际遗传学家，中国现代遗传学奠基人。

[4]  James Crow 传学的先驱者。

[5] 囊性纤维病 一种严重的基因缺陷性遗传病，会造成患者肺部频繁感染以及肠道营养吸收障碍。

2011年 北京大学生命科学学院《展望事业 探讨人生》系列讲座

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