我们常常会认为，食欲的有无是由嘴与胃来决定的，觉得好吃就多吃些，肚子有点撑了就不再继续吃了。但当我们透过表面来看食欲，最终会将线索引导到大脑的下丘脑，这一脑区严格控制着进食与能量消耗之间的复杂平衡。比如，过去一些研究就发现外侧下丘脑的神经元会与脂肪组织相连，并且能够参与脂肪代谢。在《自然-代谢》的新研究中，科学家进一步探索了其中的相关机制。他们在下丘脑发现了一簇特殊的神经元，这些细胞能够表达针对抑制性神经递质GABA的受体。根据其特性，研究者将这些神经细胞命名为GABRA5，它们可以投射到周围的棕色和白色脂肪组织，与脂肪代谢联系起来。研究作者用高脂饮食构建了一批肥胖小鼠，观察到这些肥胖小鼠的GABRA5神经元的电活动会明显降低。而如果人为地尝试抑制GABRA5的神经元活性，会使得小鼠的棕色脂肪组织的产热过程减弱，这意味着能量消耗变少，小鼠更容易堆积脂肪，增加体重。反过来，如果刺激GABRA5神经元，那么小鼠就可以很容易实现“减肥”。研究者将GABRA5神经元视为控制体重的开关。不过，这些神经元并非单打独斗，也会与大脑中的其他细胞具有合作联系。比如，外侧下丘脑中的星形胶质细胞就能够调节GABRA5神经元的活动，这类细胞并非神经元，主要充填在神经细胞之间起到支持作用，同时也会参与细胞间的通讯。▲研究确认调节下丘脑中一簇特殊神经元可以有效“减肥”（图片来源：参考资料[1]）
在研究观察的神经回路中，星形胶质细胞会高度表达单胺氧化酶（MAO-B）从而合成并释放出GABA，这些GABA会被GABRA5神经元接收，降低神经元的活性，最终产生了与之前类似的增肥效果。作者就发现，肥胖小鼠的星形胶质细胞的数量和体积都有着明显增加，这意味着它们会产生更多的GABA来抑制GABRA5神经元。在这一系列参与者中，只要调节任意一个就有望阻止小鼠的体重增加，比如增强GABRA5神经元活性，抑制星形胶质细胞，又或者减少星形胶质细胞GABA的释放。在新研究中，作者将目光锁定在了抑制MAO-B酶的编码基因上，即减少GABA的最终产出。他们发现通过沉默这一基因，或者使用MAO-B酶抑制剂，都能显著减缓小鼠的体重增加速度。即使不改变高脂饮食的条件，小鼠在自由摄食的情况下，它们也不会长胖，脂肪组织中的产生的热量也会增加。其中，研究使用的MAO-B抑制剂KDS2010已经进入了1期临床试验，研究者指出过去许多肥胖疗法更多关注的是下丘脑神经元，但他们发现即使不是神经细胞，也是能够用于减轻体重的。这可以成为一种不影响食欲，同时实现减肥的新型策略。参考资料：
[1] Sa Moonsun et al, Hypothalamic GABRA5-positive Neurons Control Obesity via Astrocytic GABA, Nature Metabolism (2023). DOI: 10.1038/s42255-023-00877-w
[2] Study demonstrates weight loss in mice without resorting to dietary restrictions. Retrieved September 1, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-08-weight-loss-mice-resorting-dietary.html
