Science | 西北大学开发首个植入式电子设备可用于实时连续监测器官移植排斥反应

在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员开发出了首个用于实时连续监测移植器官健康状况的植入式电子设备。这种超薄、柔软的植入设备直接安装在移植的肾脏上，可以检测到与炎症和其他移植排斥反应相关的温度异常。然后，它通过无线方式将数据流传输到附近的智能手机或平板电脑，提醒患者或医生注意。相关研究结果发表在2023年9月8日的Science期刊上，论文标题为“Implantable bioelectronic systems for early detection of kidney transplant rejection”。

这些作者在一种接受肾脏移植的小动物模型上测试了这种植入式电子设备，发现它比目前的监测方法提前三周检测到排斥反应的警告信号。由于器官短缺危机导致对器官的需求不断增加，因此器官越来越珍贵。

排斥反应可能发生在移植后的任何时候---移植后立即或数年后发生。这些作者说，排斥反应通常是无声的，患者可能不会出现症状。

论文共同通讯作者、西北大学的Lorenzo Gallon博士说，“我注意到我的许多患者一直感到焦虑---不知道他们的身体是否对移植器官产生了排斥反应。他们可能已经为移植等待了多年，然后终于从亲人或已故捐赠者那里接受了移植。然后，他们的余生都在担心器官的健康。我们的新设备可能提供一些保护，它的持续监测能力可能让他们放心和安心。”

论文共同通讯作者、西北大学生物电子学先驱John A. Rogers说，在排斥事件发生时及时识别是至关重要的。Rogers说，“如果能及早发现排斥反应，医生就能提供抗排斥疗法，改善患者的健康状况，防止他们失去捐献的器官。在最坏的情况下，如果排斥反应被忽视，可能会危及生命。越早发现排斥反应并采取治疗措施越好。我们正是考虑到这一点才开发了这款设备。”

论文第一作者、Rogers实验室博士后研究员Surabhi Madhvapathy说，“每个人对抗排异疗法的反应不同。实时监测患者移植器官的健康状况是实现个性化用药和医疗的关键一步。”

当前的监测挑战

对于美国25万多名接受肾移植的患者来说，监测器官的健康状况是一个持续的过程。监测肾脏健康最简单的方法是测量血液中的某些指标。

通过跟踪患者的肌酐和血尿素氮水平，医生可以深入了解肾脏功能。但肌酐和血尿素氮水平会因器官排斥无关的原因而波动，因此追踪这些生物标志物既不敏感也不特异，有时会导致假阴性或假阳性。

目前检测排斥反应的“金标准”是活组织检查，即医生用一根长针从移植器官中抽取组织样本，然后对样本进行分析，寻找即将发生排斥反应的迹象。但活组织检查等侵入性手术存在多种并发症风险，包括出血、感染、疼痛，甚至会不慎损伤附近组织。

Gallon说，“处理时间可能相当长，而且监测频率有限，需要进行异地分析。可能需要四五天才能得到结果。然而，这四、五天时间对于及时做出治疗患者的决定至关重要。”

时间和温度

相比之下，这些作者开发的这种新型生物电子植入设备监测的对象要简单可靠得多：温度。鉴于温度升高通常伴随着炎症，他们假设感知异常的温度升高和不寻常的温度变化可能会为潜在的移植排斥提供早期预警信号。

这项在小鼠中开展的研究证实了这一点。在该研究中，这些作者注意到，在发生排斥反应之前，移植肾脏的局部温度会升高---有时高达 0.6℃。

在未服用免疫抑制剂的小鼠中，体温升高两三天后，血液样本中的生物标志物才会发生变化。在服用免疫抑制剂的动物中，体温不仅升高，而且在肌酐和血尿素氮升高前三周还出现了额外的变化。

Madhvapathy说，“在正常情况下，器官温度以每天为周期波动。我们观察到在移植排斥的病例中，在8和12小时内温度异常波动的频率较高。”

Gallon说，“即使肌酐正常，也会出现组织损伤。即使肾脏功能看起来正常，血液中的排斥迹象也可能会滞后几天。”

这种新的植入设备不仅能比其他方法更早地检测到排斥迹象，还能提供连续、实时的监测。刚做完移植手术后，患者可能每周要接受一次以上的血液检测。但是，随着时间的推移，血液检测的频率会越来越低，这就会使患者在数周内都处于未知状态。

患者“走钢丝”

西北大学费恩柏格医学院Joaquin Brieva博士（未参与这项新的研究）对这样的等待和困惑深有体会。Brieva患有先天性肾病，于 2022 年 9 月接受了肾移植手术。

Brieva说，“移植后两天内，我的肾脏功能就恢复了正常。但你又会担心肾脏排斥的可能性。这就是为什么要使用这些强效抗排斥药物和类固醇。你在走钢丝，担心感染、药物并发症、各种副作用和肾脏排斥反应。你可以通过调整药物来控制部分担忧，但肾脏排斥反应仍然普遍存在。移植肾脏非常珍贵，所以这是我最担心的问题。”

Gallon说，“我们并不能通过服用三倍或四倍剂量的抗排斥药物来避免排斥反应，因为这些药物本身就有风险。免疫抑制剂会降低整个免疫系统，并与感染甚至癌症有关。我们不想增加剂量，除非有迹象表明我们绝对需要这样做。”

对于因肾功能衰竭而失去九位亲人的Brieva以及其他器官接受者来说，一种能够持续监测器官健康状况的设备有助于避免不必要的用药，同时提供急需的安心。Brieva说，“有了这种植入装置，我就放心了。它可以捕捉到移植肾脏中的任何突然变化，并检测出急性排斥反应，而这种反应目前没有任何警告信号。”

关于这种植入设备

这种植入设备只有 0.3 厘米宽、0.7 厘米长、220 微米厚，比小指指甲还小，大约只有一根头发丝的宽度。为了把它粘贴到肾脏上，Rogers和他的团队利用了肾脏的天然生物学特性。整个肾脏被一层纤维层包裹着，这层纤维层被称为肾包膜（renal capsule），可以保护器官免受损伤。Rogers团队将这种植入设备正好安装在肾包膜下方，使得它紧贴肾脏。

生物电子系统的图像。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh7726。

Rogers说，“肾包膜使这种植入设备与下面的肾脏保持良好的热接触。身体是运动的，因此需要处理大量的运动。甚至肾脏本身也会移动。肾脏是软组织，没有良好的缝合锚点。这些都是令人生畏的工程挑战，但这种植入设备本身提供一个温和、无缝的接口，避免了器官损伤的风险。”

这种植入设备包含一个高度灵敏的温度计，可以检测到肾脏上令人难以置信的微小（0.004℃）温度变化，而且只能检测到肾脏。（这种植入设备还能测量血流量，不过这些作者发现温度是更好的排异指标）。这种植入设备随后被连接到一个微小的电子元件包（包括一个微型纽扣电池作为电源）上，该电子元件包就放在肾脏旁边，利用蓝牙技术将数据以无线方式连续传输到外部设备上。

Madhvapathy说，“所有电子元件都包裹在柔软的生物相容性塑料中，这种塑料对肾脏娇嫩的组织温和而灵活。整个系统比四分之一硬币还小，通过手术插入这种植入设备的过程快速而简便。”

Rogers说，“我们设想，当患者还在手术室时，外科医生就可以在移植手术后立即植入这种植入设备。然后，它就可以监测肾脏，而不需要额外的手术。”

下一步是什么？

在小鼠实验取得成功后，这些作者正在更大的动物模型中测试该系统。Rogers和他的团队还在评估为纽扣电池充电的方法，以便让它能够终生使用。

虽然这项新的研究最初是针对肾脏移植进行的，但是这些作者认为，它也可能适用于包括肝脏和肺部在内的其他器官移植以及其他疾病模型。

参考资料：

1. Surabhi R. Madhvapathy et al. Implantable bioelectronic systems for early detection of kidney transplant rejection. Science, 2023, doi:10.1126/science.adh7726.

2. First device to monitor transplanted organs detects early signs of rejection
https://news.northwestern.edu/stories/2023/09/first-device-to-monitor-transplanted-organs-detects-early-signs-of-rejection/