融资总额超3亿美元，与安进、GSK等MNC合作，IDEAYA开发合成致死癌症新疗法

合成致死机制是肿瘤的“阿喀琉斯之踵”。

近年来，合成致死（Synthetic lethality，SL）的概念蓬勃发展，尤其是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂首次获批上市后，业内对合成致死理论的热情不断高涨。目前，已有默克、阿斯利康、辉瑞、英派药业、圣域生物等多家国内外Biotech企业布局合成致死赛道。

合成致死指存在两个基因，当其中一个基因突变或不能发挥作用时，细胞仍能存活，但当两个基因同时突变或不能表达时，会导致细胞死亡。

该理论最早可追溯到1992年，美国科学家Calvin Bridges在果蝇的研究中发现，具有pd和Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡¹。1946年，Theodore Dobzhansky正式提出合成致死概念²，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。

进一步研究发现，人体也存在类似的配对基因，单独一种基因失活并不影响细胞生存，但如果两个基因都失活则会导致细胞死亡。

而肿瘤细胞中往往存在大量突变和基因复制错误，这是正常细胞没有的。因此，如果找到肿瘤突变基因相应的合成致死配对基因，并将其作为靶点，则有可能“精准刺杀”含有特定突变的肿瘤，而不影响正常细胞的生理功能的表达。

尽管原理简单，但如果没有技术的突破，将难以找到合适的成对存在的合成致死基因。

IDEAYA Biosciences（以下简称IDEAYA）就是一家致力于突破合成致死领域技术困境的创新企业，公司重点为使用分子诊断选择的癌症患者群体研发新一代靶向药物疗法。

IDEAYA于2015年成立，总部位于科技创新高地——美国旧金山湾区。自成立以来，IDEAYA获得了5AM Ventures、罗氏风投基金、谷歌风投、药明康德等多家明星资本的青睐。手持多家公司的投资，IDEAYA在2021年成功IPO，融资总额超3亿美元。

创立6年成功IPO、备受明星资本青睐、与多家知名MNC合作……一路走来，IDEAYA拥有众多“高光”时刻，在合成致死领域闯出了一片天地。而“高光”背后是一支经验丰富的团队作支撑。

总裁兼首席执行官Yujiro S. Hata是生物技术领域的资深人士，从2002年起就在多家生物技术公司任职，拥有20多年行业经验。在创立IDEAYA前，他曾在免疫疗法企业Flexus、制药公司Onyx、小分子药物研发商Enanta等企业担任首席运营官、企业发展和战略副总裁、业务开发高级副总裁和首席业务官等职务。此外，他还曾是5AM Ventures的驻场高管、Xencor董事会成员以及加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心董事会成员。

在Yujiro S. Hata的领导下，公司组建了一个优秀的药物研发团队。

首席医疗官Darrin M. BeaupreDarrin是一位肿瘤学家，在临床开发方面拥有16年的行业经验。在加入IDEAYA前，他曾担任辉瑞公司高级副总裁、早期肿瘤学开发和临床研究负责人，负责监督小分子、大分子、抗体药物偶联物、CAR-T等众多领域的IND申请和执行。

首席科学官Michael WhiteMike拥有二十多年的医药研发领导经验，在靶点发现、技术开发和药物发现方面拥有深厚的专业知识。2016年，Mike加入辉瑞并担任肿瘤生物学首席战略官，任职期间，他领导了一个跨学科小组，并建立了一个肿瘤学小分子项目，该项目在5年内产生了众多IND。

科学顾问William R. Sellers博士是布罗德研究所和丹娜—法伯癌症研究所的核心成员，是肿瘤学领域的行业专家。2005年—2016年，Sellers博士在诺华生物医学研究所指导癌症药物发现和临床开发，在此期间，领导肿瘤学研究小组将30多种癌症治疗方法引入首次人体试验。

基于SL原理和肿瘤DNA损伤原理，IDEAYA希望利用CRISPR基因编辑技术，筛选癌细胞特异性、生存依赖性或与肿瘤免疫逃逸的相关基因，进而寻找小分子靶向药物，最终实现杀死癌细胞的目的。

为此，DEAYA建立了一个完全集成的SL平台，该平台可实现合成致死靶点和生物标志物发现、药物发现、功能基因组和药理学验证、转化研究和机会扩展一系列研究操作。

该平台将专有的和公共的数据库内容集成在一起，专有数据库包括DECIPHER™（双CRISPR筛选）和PAGEO™（旁系同源筛选）。

DECIPHER™是DEAYA与加州大学圣地亚哥分校Trey Ideker博士合作构建。它能够同时敲除人体细胞内与癌症相关的两个基因，进而识别配对与癌症突变相关的合成致死配对基因，随后，通过实验验证这两个基因的综合致死关系，最终选出合适的合成致死药物靶点。在初始筛选中，受到干扰的基因一个是已知的肿瘤抑制基因和生物标志物，另一个是基因编码潜在的合成致死靶点。

PAGEO™由Sellers博士实验室开发，是一个大规模CRISPR旁系同源筛选平台。它通过使⽤CRISPR敲除和RNAi敲除功能冗余的基因来选定的潜在药物靶点。

此外，该平台还可以访问其他数据库，如布罗德研究所的DepMap（单CRISPR筛选）、纪念斯隆·凯特琳癌症中心的IMPACT以及美国癌症研究协会的GENIE等。

基于SL平台，IDEAYA还能够开发用于靶点和生物标志物验证的体外和体内模型，以用于新靶点和生物标志物的进一步检测分析。

目前，IDEAYA开发了5个主要在研管线。

IDEAYA的在研管线

■ IDE196（Darovasertib）：PKC抑制剂

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人眼内常见的恶性侵袭肿瘤，不同于其他眼病，它不仅致盲而且易致死。目前UM的局部治疗方法有经瞳孔温热疗法、近距离敷贴放射治疗和质子束放射治疗等，在挽救患者生命的同时还能保留部分视力，但患者的生存率并未得到改善。

此外，UM患者转移率高。研究显示，约50%的UM患者经过治疗后仍会发生转移，其中90%的患者发生肝脏转移，且90%肝转移患者生存期不超过1年³。

IDE196是一种强效的选择性小分子蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）抑制剂，用于治疗携带G蛋白亚单位Q/11（GNAQ/GNA11）突变的UM者。GNAQ/GNA11突变是导致UM发生的重要原因，研究发现，有90%以上的UM患者携带GNAQ或GNAQ11突变⁴。

此前，IDEAYA已与辉瑞达成了临床试验合作和供应协议。根据协议，辉瑞免费向IDEAYA提供克唑替尼（Crizotinib，一种在研cMET抑制剂）以开展临床试验。IDEAYA开展了一项IDE196联合Crizotinib治疗的临床研究，研究纳入了20名作为一线治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者和63名作为任意线治疗的MUM患者。

结果显示，作为一线治疗的20名MUM患者总缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为90%。作为任意线治疗的63名MUM患者ORR为30%，DCR为87%。

此外，IDE196作为新辅助疗法治疗MUM，患者将可能避免眼球切除。IDEAYA与澳大利亚Anthony Joshua教授共同开展了一项试验，该项试验名为“Darovasertib在UM中作为辅助疗法的研究试验”。今年6月，试验组中出现了首位不用摘除眼球的UM患者，该患者使用IDE196联合Crizotinib治疗，4个月后肿瘤缩小了约80%，且避免了眼球切除。

目前，IDEAYA扩大了此前与辉瑞的合作，以支持公司的MUM 2/3期注册临床试验，继续评估IDE196和Crizotinib联合疗法的疗效及其安全性。

■ IDE397：MAT2A抑制剂

甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）是一种肿瘤抑制基因，在多种肿瘤组织中存在表达异常现象，研究显示，约15%的实体瘤中存在MTAP缺失⁵。

MTAP参与甲基硫腺苷（MTA）的代谢并再生合成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）所需的甲硫氨酸。在MTAP缺失情况下，MTA会积聚并作为一种内源的选择性竞争抑制剂，抑制SAM与蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的结合，限制PRMT5的活性。这种部分抑制使MTAP缺失细胞更依赖于甲硫氨酸腺苷转移酶IIα（MAT2A，一种负责合成SAM的酶）的活性。

由于这种依赖性，当MAT2A受到药理学抑制时，MTAP丢失会导致合成杀伤力。这些作用会导致PRMT5催化的蛋白质底物甲基化受阻，造成基因表达、DNA复制和基因组完整性等方面的缺陷，最终导致癌细胞死亡。

IDE397是一种选择性小分子抑制剂，靶向MAT2A，用于治疗MTAP缺失的实体瘤患者。

去年7月，IDEAYA与安进达成临床试验合作和供应协议，以评估IDE397与安进的AMG 193（PRMT5小分子抑制剂）作为联合疗法，在治疗MTAP缺失实体瘤患者中的组合疗效和安全性。根据协议，IDEAYA将向安进提供IDE397，安进负责1期临床联合试验。

目前，IDE397处于1/2期临床试验阶段，首位患者已接受IDE397和AMG 193的联合给药。

■ IDE161：PARG抑制剂

聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）是一种对聚（ADP-核糖）（PARP）具有内切和外切糖苷酶活性的酶，可迅速降解PARP以释放大量游离ADP-核糖。PARG通过在DNA损伤后水解PAR核糖键来逆转PARP酶的作用，进而导致PARG缺陷细胞对DNA损伤剂的敏感性增加。因此，通过药理学抑制PARG将破坏DNA损伤修复周期，最终将导致癌细胞死亡。

基于此，IDEAYA推出了管线IDE161。IDE161是一种选择性PARG抑制剂，用于治疗患有晚期或转移性激素受体阳性（HR+）的成年患者。

其临床前研究显示，在PARP抑制剂难治性HRD模型中，IDE161单药治疗能够使其肿瘤消退。今年9月，IDEAYA公布了“IDE161作为单一疗法治疗HRD肿瘤患者”的1期临床试验数据。数据显示，多名HRD实体瘤患者的肿瘤已初步缩小，其中，一名子宫内膜癌患者的首次成像评估结果显示，其CA-125肿瘤标志物减少了87%。

凭借良好疗效，IDEAYA获得了FDA授予快速通道资格。FDA指定IDEAYA还可用于治疗携带BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌患者。

此外，IDEAYA与葛兰素史克（GSK）达成了战略合作伙伴关系，共同推进Pol Theta和Werner Helicase管线研发计划。

DNA聚合酶theta（Pol-Theta）是具有同源重组缺陷的合成致死型靶点，在双链断裂的DNA损伤应答途径中具有重要作用。目前，IDEAYA与GSK已将Pol Theta管线推进至I期临床阶段。

微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）是微卫星等位基因长度的改变，与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变。大量研究表明，高MSI肿瘤中的沃纳解旋酶（Werner Helicase）存在于多种实体瘤中，如结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等。

IDEAYA与GSK签署了合作协议，共同研发Werner Helicase候选药物。根据协议，GSK将领导Werner Helicase项目的临床开发，并负责80%的研发成本，IDEAYA负责其中20%。

参考资料：

1. Bridges, C.B., he origin of variations in sexual andsex-limited characters. Am.Nat., 1922. 56: p. 51-63.

2. Dobzhansky, T., Genetics of natural populations;recombination and variability in populations of Drosophila pseudoobscura.Genetics, 1946. 31: p. 269-90.

3. Krantz BA,Dave N,Komatsubara KM,et al. Uveal melanoma:epidemiology,etiology,and treatment of primary disease[J].Clin Ophthalmol,2017,11:279-289.DOI:10.2147/OPTH.S89591 .

4. Yu FX,Luo J,Mo JS,et al. Mutant Gq/11 promote uveal melanoma tumorigenesis by activating YAP[J].Cancer Cell,2014,25(6):822-830.DOI:10.1016/j.ccr.2014.04.017 .

5. Mavrakis K J, McDonald III E R, Schlabach M R, et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5[J]. Science, 2016, 351(6278): 1208-1213.