日程新鲜出炉！细胞科学北京学术会议“细胞治疗与基因治疗”免费注册线上参会

杨扬 博士,Cell科学编辑

虞莎 博士，Cell Reports Medicine科学编辑

大会学术组织者特别甄选了往期在Cell Press旗下期刊发表的相关领域的出色研究，供大家阅读。

髓系抗原递呈细胞通过CD28共刺激来维持T细胞抗肿瘤功能并支持PD-1阻断治疗

调控肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）耗竭和对PD-1阻断反应的机制仍有部分未知。在人类卵巢癌中，我们发现肿瘤特异性 CD8+ TIL 聚集在肿瘤中，它们与抗原接触并上调 PD-1，从而抑制其功能。然而，上皮内的 PD-1+ CD8+ TIL 可能具有多种功能。PD-1+ TIL确实表现出连续的耗竭状态，同时也具有不同程度的CD28共刺激，这是由上皮内肿瘤髓样抗原呈递细胞（APC）提供的。CD28 共刺激与耗竭 CD8+ TIL 效应能力的提高有关，也是它们在 PD-1 阻断后被激活的必要条件，而 PD-1 阻断也需要肿瘤髓系 APC。肿瘤原位缺乏适当CD28共刺激的耗竭型TIL无法对PD-1阻断治疗产生反应，而局部CTLA-4阻断和肿瘤APC通过CD40L刺激可重启它们的反应。

靶向T细胞受体基因编辑为免疫疗法提供可预测的T细胞产物功能

表达转基因T细胞受体（TCR）的T细胞过继转移有可能彻底改变感染性疾病和癌症的免疫治疗。然而，生产具有可预测体内功能的TCR转基因的T细胞药物仍然是一个重大挑战，这也限制了这种“活药物”更广泛和更成功的应用。在这里，通过研究51种不同的TCR，我们发现传统的病毒转导基因工程会产生不同的TCR表达和功能，这是转基因拷贝数变化和非靶向转基因整合的结果。与此相反，CRISPR/Cas9介导的TCR置换技术能将精准的、有针对性的TCR转基因插入TCR 基因座。因此，T细胞产品表现出与生理T细胞相似的更均匀的TCR表达。重要的是，靶向TCR基因编辑后增加的T细胞产物同质性与可预测的体内T细胞反应相关，这对临床应用于T细胞免疫疗法至关重要。

开发用于现成癌症免疫疗法的异体造血干细胞工程iNKT细胞

细胞免疫疗法已经成为新一代癌症治疗手段，需要能够大规模生产并易于分发的“现成”细胞产品来治疗患者。恒定自然杀伤型T细胞（iNKT）是发展同种异体细胞治疗的理想细胞载体，因为它们是一种强大的免疫细胞，可以靶向癌症，并且没有移植物抗宿主病（GvHD）的风险。然而，健康的供者血液含有极低数量的内源性iNKT细胞。本研究通过将造血干细胞（HSC）基因工程与体外分化相结合，获得高产、高纯度的人同种异体造血干细胞工程iNKT细胞（AlloHSC-iNKT）；这些细胞与内源性iNKT细胞非常相似，通过多种机制有效靶向肿瘤细胞，具有高安全性和低免疫原性。这些细胞可以进一步用嵌合抗原受体（CAR）进行工程改造，以增强肿瘤靶向性或/和基因编辑，以消除表面人类白细胞抗原（HLA）分子，并进一步降低免疫原性。总之，这些临床前研究证明了AlloHSC-iNKT细胞产品的可行性和癌症治疗潜力，为其临床转化和开发奠定了基础。

在重度先天性中性粒细胞减少症白血病进展模型中发现涉及CXXC4突变的恶性转化

使用CSF3/G-CSF治疗以缓解中性粒细胞减少症的重度先天性中性粒细胞减少症（SCN）患者经常会患上急性髓性白血病（AML）。一种常见的白血病转化模式是在中性粒细胞减少期出现带有CSF3受体（CSF3R）突变的造血克隆，随后RUNX1发生突变，然后AML才会显现出来。为了解释CSF3疗法与CSF3R和RUNX1突变的结合如何导致急性髓系白血病的发展，研究组利用小鼠模型、SCN衍生的诱导多能干细胞（iPSCs）以及SCN和SCN-AML患者样本进行探究。结果表明CSF3在CSF3R/RUNX1突变型造血祖细胞中引发超增殖状态，但不会导致明显的急性髓系白血病。耐人寻味的是，在小鼠急性髓系白血病样本中，Cxxc4的另一种获得性驱动突变会导致CXXC4升高和TET2蛋白水平降低。在小鼠急性髓系白血病和人类SCN-AML中，多种促炎症通路的表达升高，这表明TET2活性下调导致的炎症是SCN恶性转化的关键步骤。