100% ORR，罗氏押注，这家Biotech创新NK细胞结合器疗法

近日，动脉网获悉，生物制药企业Affimed宣布获得纳斯达克股票市场上市资格部的批准，将其股票从纳斯达克全球市场转至纳斯达克资本市场上市。这一转移自2023年10月4日营业时间起生效，公司股票将继续以“AFMD”股票代码交易。

Affimed于2000年成立，总部位于德国海德堡，在纽约设有办事处，是一家致力于发现和开发癌症免疫疗法的生物技术公司。公司重点关注先天细胞接合器（innate cell engager，ICE）领域，专注于开发靶向激活NK细胞双特异抗体（双抗）药物。

Affimed利用独创的ROCK^®（Redirected Optimized Cell Killing，重定向优化细胞杀伤）平台技术，研发出了专有的ICE^®分子。该分子能够激活先天免疫系统杀死癌细胞。基于此，公司布局了三条全资管线，并与生物科技公司Genentech（基因泰克）达成了合作，开发NK细胞免疫疗法以治疗癌症。

2014年，Affimed成功IPO。目前为止，公司在14轮融资中筹集了共5.34万美元资金。凭借其出色的在研管线，Affimed获得了罗氏、Aeris Capital AG以及德国联邦教育和研究部（BMBF）等投资机构的青睐。

CD16蛋白是增强NK细胞ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）的重要蛋白，它主要分为两种亚型——A和B。

CD16A（FcγRIIIA）是一种具有独特胞质结构域的跨膜分子，它有两个胞外Ig样结构，在NK细胞、肥大细胞、巨噬细胞和单核细胞上表达。在功能上，CD16A是主要的细胞毒性受体，可识别并结合肿瘤相关抗原结合IgG的Fc段，生成细胞因子或者产生抗体依赖的细胞毒作用，也介导表达CD16A的细胞成熟和激活过程；另外，它可调节自分泌和旁分泌免疫，影响抗原的呈递和炎症过程，包括细胞因子的释放和趋化细胞的迁移。但是，CD16A多态性（V158F）会改变其与IgG结合的亲和力，进而造成个体间免疫差异。

CD16B（FcγRIIIB）主要表达于中性粒细胞上，介导颗粒蛋白的胞吐作用。需要注意的是，它本身不具有激活效应，并且与CD16A有96%的相似度。目前常规的CD16抗体不能区分A和B亚型，这导致抗体除了与CD16A结合外，还会与CD16B结合。但CD16B不能引发对肿瘤细胞的杀伤作用，甚至可能还会引发副作用。

因此，特异性靶向CD16A是激活NK细胞的核心技术之一。

Affimed凭借ROCK^®双抗核心技术平台，在研发靶向激活NK细胞双抗药物的过程中掌握了主动权。

ROCK^®由德国癌症研究中心（DKFZ）Melvyn Little教授开发，用于设计先天免疫疗法，可针对特定患者群体进行定制研发多特异性抗体。

ROCK^®平台可以开发四价多特异性抗体，这种多特异性抗体可以招募NK细胞或T细胞到肿瘤周围并激发先天免疫或适应性免疫系统来对抗癌症。此外，基于其模块性设计，ROCK^®平台可以根据不同的适应症和微环境对抗体进行工程化定制，可生成高亲和力的四价双特异性ICE^®分子，该分子具有靶向特定的CD16A的能力。

Affimed所做研究显示，其ICE^®分子对CD16A的结合亲和力可以达到亚纳摩尔级别，比常规抗体的亲和力强约1000倍。

ICE^®分子通过与CD16A受体和肿瘤细胞上的特异性受体结合，将NK细胞/巨噬细胞与肿瘤细胞结合在一起。一旦二者被“拉”到一起，NK细胞就会被激活并启动免疫反应。当识别到肿瘤细胞时，NK细胞释放穿孔素，在肿瘤细胞膜上形成孔，颗粒酶通过孔进入肿瘤细胞，引发细胞凋亡，最终杀死肿瘤细胞。

此外，基于ICE^®分子形成的CD16A抗体与IgG抗体的Fc段结合表位不同，因此，它而不受IgG和CD16A多态性的影响，即使在高浓度的IgG抗体环境下，它依然可以有效结合CD16A，介导高效的ADCC作用。

目前，Affimed开发了3个在研管线，分别是AFM13、AFM24、AFM28。

■ AFM13

AFM13是一种四价双特异性NK细胞接合器，靶向抗体Fc结构域受体CD16A和CD30，CD30是一种在某些淋巴瘤中过表达的受体。AFM13的作用机制可以使其与NK细胞和巨噬细胞上的CD16A以及淋巴瘤细胞上的CD30高亲和力结合，从而将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近，诱发它们对CD30阳性肿瘤细胞的特异性杀伤。

AFM13的多项临床试验数据证明了其具有良好的疗效和安全性。

在针对复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者的2b期临床研究中，Affimed评估了AFM13作为单一疗法的疗效。数据显示，该研究的总体缓解率（ORR）为32.4%，中位缓解持续时间（DOR）为2.3个月。

当AFM13与脐带血衍生的NK细胞疗法联合使用时，能够加强NK细胞介导的ADCC作用。

Affimed在2022年AACR大会上公布的数据显示，在接受2期临床推荐剂量（最高剂量组）的24名CD30阳性淋巴瘤患者中，AFM13联合脐带血衍生的NK细胞疗法的ORR达到100%，完全缓解率（CR）达到70.8%。

所有剂量组的ORR为97%，CR为63%，且在中位随访8个月（范围1—23个月）的所有剂量水平患者中，观察到57%的无事件生存（EFS）率和83%的总生存（OS）率，没有出现严重的不良事件，治疗耐受性和安全性良好。

当与抗PD-1抗体联合用于治疗霍奇金淋巴瘤时，AFM13显示出良好的疗效。其1b临床阶段试验数据显示，联合疗法（最高治疗剂量下）的ORR为88%，CR为46%，并且ORR和CR率均高于单独使用抗PD-1抗体时的结果。

接下来，Affimed将继续推进新2期研究（LuminICE-203），评估AFM13与AlloNK^®（AB-101）的联合疗法在治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤中的效果。AlloNK是制药公司Artiva Biotherapeutics研发的药物，它是一款脐带血衍生的同种异体NK细胞治疗候选药物，用于治疗系统性红斑狼疮。

■ AFM24

AFM24是一种靶向EGFR（表皮生长因子受体）的四价双特异性ICE^®分子，能够将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤部位并激活它们，以介导有效的ADCC和ADCP（抗体依赖性吞噬作用），从而特异性杀死癌细胞。

与常规的抗体不同，AFM24独立于EGFR下游信号通路和EGFR表达水平发挥作用。它仅使用EGFR作为对接位点，而不影响EGFR在人体中的正常功能和作用。这意味着，AFM24可用于所有表达EGFR的肿瘤，包括已对免疫调节剂产生抗药性的肿瘤。

AFM24正在三项临床研究中进行评估。

AFM24-101是一项 1/2a期开放标签多中心研究，旨在评估AFM24在晚期EGFR阳性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。研究结果证明，在接受AFM24单药治疗的患者中，观察到NK细胞的激活及其向肿瘤的迁移，8名患者接受给药后观察到疾病稳定。

AFM24-102是一项1/2a期临床试验，旨在评估AFM24与罗氏的PD-L1阿替利珠单抗（atezolizumab）的联合疗法在治疗晚期难治性EGFR+实体瘤患者中的疗效。

数据显示，在160mg剂量水平下，该联合疗法在2名患者显示出临床活性，1例胃癌皮肤转移患者获得了持续的部分缓解（PR），1例胰腺癌患者获得了4个月的疾病稳定（SD），并且在试验中未观察到剂量限制性毒性。

AFM24-103是一项1/2a期研究，旨在评估AFM24联合生物技术公司NKGen Biotech的SNK01（自体非转基因NK细胞）治疗晚期/转移性EGFR阳性实体瘤患者的疗效。数据显示，截至2023年6月，7名平均接受过5次既往治疗的患者接受了AFM24和SNK01的联合治疗，其中在3名患者中观察到病情稳定，并且在安全性方面未观察到剂量限制性毒性。

■ AFM28

AFM28是一种ICE^®分子，靶向白血病细胞上的CD123和CD16A，用于治疗表达CD123的血液恶性肿瘤（包括急性髓性白血病（AML））患者。

AML是一种原发难治或耐药疾病，是最具侵袭性和最难治的血癌之一，发病率随着年龄的增长而增加，总体预后较差，死亡率高。根据美国国家癌症研究所公布的数据，AML患者5年相对生存率仅29.5%。

残留的白血病干细胞（LSC）是导致AML出现耐药性和复发的根本原因。LSC是具有自我更新和引发白血病能力的AML细胞亚群，且对传统抗白血病治疗药物耐药。因此，有效消除白血病原始细胞以及根除残留的LSC至关重要。

AFM28的临床前研究数据显示，在一组AML细胞系中，AFM28成功地通过ADCC与同种异体NK细胞结合，破坏了CD132阳性肿瘤细胞。值得注意的是，AFM28诱导的ADCC与白血病细胞突变谱无关，并且能有效靶向CD123表达水平低的细胞。

这一结果也在AML小鼠模型中得到证实，与未接受任何治疗的对照小鼠相比，接受AFM28与NK细胞疗法给药的小鼠，其体内的CD123阳性白血病细胞系裂解，且肿瘤生长速度得到控制。

目前，AFM28首个人体1期临床研究已启动，以评估AFM28单药治疗CD123阳性r/r AML患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

凭借在研管线多项良好的临床数据以及独有的ROCK^®平台技术，Affimed与生物制药企业Roivant Sciences和基因泰克达成了合作关系。

2020年，Affimed与Roivant签订合作协议，以开发和商业化新型ICE^®分子。根据协议，Roivant获得了Affimed临床前分子AFM32的开发许可权利，Affimed则获得6000万美元的预付款。目前，AFM32仍处于临床前研发阶段。

2018年，Affimed与基因泰克达成了高达50亿美元的合作，双方将共同开发和商业化基于NK细胞接合器的免疫疗法。目前，双方仍未公布相关管线的详细信息。