原创 | FDA专家组7：2支持渐冻症药物AMX0035

今天美国FDA外部专家以7：2的较大优势支持Amylyx公司的ALS（治疗肌萎缩侧索硬化，渐冻症）药物AMX0035（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定组分组合）的已有证据足以支持这个药物上市用于ALS治疗。AMX0035在一个二期临床试验中在标准疗法背景上比安慰剂改善2.2分ALS评分、并延长4.8个月寿命。Amylyx新分析显示如果考虑到24周后安慰剂患者也开始用药，AMX0035可能延长9.7个月寿命。但是因为这个二期临床数据分析除去两位死亡患者（如果包括这两人用药组与安慰剂差别达不到统计显著区分），所以今年三月同一专家组曾以6：4不支持该药。这个产品还有一个叫做Phoenix的三期临床在进行中，如果本月FDA以AA通道批准这个药物但Phoenix试验失败、Amylyx承诺将撤市这个产品。

ALS被大众熟知是因为几年前的冰桶挑战，最近京东的一位年轻高管得了ALS开始自救也引起广泛关注。ALS是个高度致死疾病，美国目前只有两个疗效一般药物上市。不久前AMX0035获得加拿大监管机构的批准有条件上市，但加拿大有条件上市要求略低于美国（promising vs substantial evidence）。ALS的发病机理未知，90%的ALS为偶发性， 10%是家族性、其中SOD1变异占家族性ALS的10-20%。去年百健和Ionis合作开发的SOD1药物Tofersen错过三期临床一级终点令医生和患者大失所望，但FDA最近也受理了这个产品的新药上市申请。

ALS机理复杂、异质性很高，Tofersen这样高度靶向的药物也在目标人群疗效有限，任何药物在更复杂的all comer人群显示疗效都更加困难。苯丁酸钠和牛磺酸二醇都是上市药物、也都曾经在临床试验中用于ALS治疗，安全性是这个组合的优势。AMX0035号称是通过修复线粒体功能起效，但这显然是个非常模糊的概念、多数专家认为工作机理有待研究。苯丁酸钠和牛磺酸二醇都是多机理药物，组合起来更是一套王八拳、能让ALS这个老师傅乱了阵脚也是一个不大不小的奇迹。

Amylyx两名联合创始人创建该公司时还只是20出头的大学生，虽然没有制药经验、但也没有什么束缚。后来公司虽然增加了资深业界人士，但这两位年轻人仍然还是决策者。这也说明新药发现尽管十分复杂、但道理却不一定很多，机理多样性是整个领域进步的核心驱动力、尤其是ALS这样谁也没有头绪的复杂疾病。这个认知很多从业多年的人凭经验已经意识到，但MIT的金融学专家Andrew Lo从理论上给与了支持、他的一个学生还根据这个理论成立了BridgeBio。如《爱丽丝漫游仙境中》所写"If you don't know where you're going, any road will take you there."。

FDA不一定听从专家组意见、但一般会，尤其是ALS这样高度致死疾病FDA通常会在保证安全性的基础上显示较大灵活性。同样疗效证据有限、安全性更差、并遭到专家组全票反对的Aduhelm都能通过FDA神经药物部，AMX0035本月批准上市应该是没问题的，但是Phoenix能否成功可就不一定了。如果失败AMX0035公司今天承诺将撤市该产品，但患者必然会激烈反对、给FDA施压，重现当年贝伐单抗从TNBC撤市的局面。