原创 | FDA批准首款Tyk2抑制剂

今天FDA批准了施贵宝的Tyk2别构抑制剂Sotyktu用于治疗中重度银屑病，成为10年来首款口服银屑病药物。这个批准是根据两个分别叫做POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期临床结果，Sotyktu不仅击败安慰剂、也优于另一个口服药物、PDE4抑制剂Oteza，分别达到一级、二级终点。用药16周PASI 75比例分别为58%、13%、和35%。Sotyktu耐受性良好，在三期临床退组率低于安慰剂和Oteza、今天的批准也没有JAK家族抑制剂的黑框警告。

银屑病是个常见大众病，全球估计有一亿患者。除了口服药物还有几个注射抗体药物如TNF、IL12 、IL17、IL23抗体，疗效非常好。另外今年5月FDA还批准了Roivant Sciences旗下Dermavant Sciences的本维莫德乳膏（tapinarof, 商品名VTAMA® )用于中轻度患者的局部外敷药物，这个产品中国权益被冠昊获得、2019年在中国已经上市。银屑病这种慢性病患者还是口服药物依从性更好，小分子口服药物此前是安进PDE4抑制剂Otezla的天下。Otezla本来是新基的主打产品，新基被施贵宝740亿美元收购之后因为该产品与当时尚未上市的Sotyktu可能形成口服银屑病市场垄断而被迫拍卖、后被安进以130亿美元收编。

Tyk2是个JAK家族成员，因为与另外三个JAK太相似所以有人说应该叫JAK4。T细胞过度活跃是银屑病发病主要因素之一，IL23则是银屑病的主要驱动因子。Tyk2是这条信号通路胞内的执行者，所以是个相对确证的靶点。虽然生物学上机理比较清楚但药物化学上找到只抑制Tyk2而不影响其它激酶、尤其是JAK的药物还是非常难的，后来的突破来自间接靶向Tyk2伪激酶这个策略、直接抑制Tyk2本身要实现高选择性非常难。激酶组约有10%的所谓伪激酶，即结构与激酶很像但没有激酶催化功能。Tyk2就有一个伪激酶与催化激酶本身形成一个复合物，有些配体与TKY2伪激酶ATP腔结合会间接抑制Tyk2活性，这可以算是别构抑制的一个特殊情况。这也是Sotyktu被叫做别构抑制剂的原因之一，当然另一个原因是别构抑制剂现在比较酷、Sotyktu更应该算是间接调控靶点蛋白的正构抑制剂。无论如何Tyk2伪激酶与其它激酶结构相差较大、所以给提高选择性留出足够空间，令Tyk2成为一个可成药靶点。即便如此成药空间还是很狭窄，Sotyktu的两个甲基被氘代以增加代谢稳定性、这个me too常用策略在首创药物是首次使用。除了施贵宝这个首创药物，辉瑞和Nimbus也有比较高质量Tyk2抑制剂在开发中。

JAK家族抑制剂的上市是激酶领域的一个重要突破，令这类药物从肿瘤扩展到非肿瘤疾病治疗。第一个上市的Xeljanz与当时的其它激酶抑制剂比无论选择性和理化性质都好不少、大大提高了激酶抑制剂的信誉。但小分子选择性较差的本性还是令JAK抑制剂在大规模使用中显示一定副作用，最近几年整个JAK家族抑制剂都副作用绯闻缠身、多半带有黑框警告，去年的一个上市后研究发现Xeljanz比调控同一通路的抗体药物增加心血管和恶性肿瘤发病风险。虽然Sotyktu今天没有黑框警告，但在大量人群长时间使用的安全性还有待研究。希望Sotyktu独特的伪激酶抑制机理能避开JAK家族其它药物的不良嗜好。