治疗狼疮，用好“免疫抑制剂”大有讲究！

公众号新闻

2022-10-25 11:10

*仅供医学专业人士阅读参考

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狼疮患者的治疗是一门平衡的艺术

系统性红斑狼疮（SLE）是一组高度异质性的一类疾病。轻者可以不需要用药，只需要随访观察，重者可以迅速进展甚至危及生命。SLE的治疗看似只要使用了激素+改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗，均有可能获得病情改善的效果。

但哪怕面临同样的病情，给予不同的患者同样的治疗方案，就可能面临截然不同的治疗结局。这就导致了SLE治疗的复杂性：治疗选择的高度个性化、治疗局面的复杂性、治疗结局的不确定性。

一方面，任何一个诊治指南、诊疗常规、临床路径，或者具有循证医学意义的外部证据，均不能够成为指导SLE治疗的教条，另一方面这也阻碍着SLE治疗经验的传承。

在SLE治疗中，糖皮质激素和羟氯喹（HCQ）的用法和地位已有定论，目前SLE的新药临床试验也报告了有希望的结果。

但免疫抑制剂仍旧是可被时间证明的，能真正获得最后病情缓解的药物——其可明显提高SLE完全缓解的概率，激素减量会更加顺利，病程中复发或病情波动的概率会更低。

在学习和总结各位前辈经验后，笔者试图在此抛砖引玉，理清楚传统免疫抑制剂使用决策中存在的一些含糊的问题。

一、治疗SLE常用的免疫抑制剂

▌1.细胞毒免疫抑制剂

风湿免疫科使用治疗SLE的细胞毒免疫抑制剂主要是环磷酰胺（CTX）和甲氨蝶呤（MTX）。细胞毒免疫抑制剂作用在原始免疫细胞的产生和增殖，是免疫炎症的源头，有利于免疫重建，因其强而持久的免疫抑制作用，被认为是SLE中最靠近“治本”的两种药物。

■CTX：

１）CTX通过抑制B细胞增殖和抗体生成，对体液免疫具有强而持久的抑制作用，它一直保持着治疗风湿病最强效的地位，无法动摇。对于重症SLE，它常具有挽救生命的作用。

而对反复复发的SLE，它可以在较大程度上逆转或阻止慢性病变的发展，防止脏器的慢性功能衰竭。一般认为，危重免疫性炎症如果没有CTX的使用禁忌，就应该首选CTX^[1,2]。

２）CTX最致命的副作用是骨髓抑制和感染，主要与CTX的单次剂量、冲击间隔期，以及患者当时的体质和耐受性有关，而与长期的累积剂量无关。随着CTX的累积剂量增大，新的需要关注的问题是：性腺损害和远期肿瘤发生率增高^[3]。

３）IV-CTX最大的优点就是可以灵活掌握给药剂量和给药间隔期。只要做足了感染的预防，每次给药的剂量和间隔期主要是根据患者当时病情严重程度、体质耐受程度、感染的威胁程度，这三者进行权衡。

可以是200mg隔日1次、400mg或600mg每周1次或隔周1次、800mg至1200mg隔周1次、每3周1次、每4周1次、每3个月1次等等。更危重的患者，甚至可以是首剂400mg或600mg，随后200mg隔日1次。也可以开始时200mg每日1次，几次后改隔日1次^[4]。

IV-CTX的剂量密度与疗效有关，也与近期不良反应有关，在权衡好疗效和安全性的前提下，对于有经验的专科医生，IV-CTX可以没有固定的给药剂量和间隔时间。

■MTX：

1）许多报道认为，MTX能控制SLE的关节炎、皮肤病变、发热和浆膜炎等。如果没有使用CTX的指征，几乎均可以考虑是否使用MTX，至少可以发挥“激素助减剂”作用，帮助减停激素。特别是对激素治疗效果差、激素减停困难的患者^[1,5]。

2）MTX对伴有内脏损害，特别是狼疮性肾炎的患者，疗效不及CTX。CTX用于比较重症的病例，而MTX则用于大多数中等活动度的SLE。考虑到CTX的副作用，如果没有出现严重的内脏损害，应该选用MTX或硫唑嘌呤（AZA）^[6]。

3）鞘内注射MTX可用于治疗急性期脑膜白血病和SLE脑炎。

4）事实上，注射MTX效果优于口服MTX^[7]。

5）少数患者出现轻度肝酶增高，通常停药后数周恢复。极个别患者出现严重骨髓抑制和间质性肺炎，需要停药。次日使用叶酸10-15mg可以减少副作用，而不降低其疗效。

▌2.非细胞毒免疫抑制剂

风湿免疫科常用的非细胞毒免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂如环孢素（CsA）和他克莫司（TAC）、吗替麦考酚酯（MMF）和AZA等。非细胞毒免疫抑制剂的作用点在于各种免疫细胞、细胞因子、炎症因子、炎症介质。

■钙调磷酸酶抑制剂类：钙调磷酸酶抑制剂包括CsA和TAC，主要通过抑制T淋巴细胞产生IL-2，从而抑制细胞免疫。

１）CsA在狼疮性肾炎消除尿蛋白方面有独特优势，CsA能早期诱导狼疮性肾炎的临床缓解，减少皮质激素和CTX用量及其相应的副作用，但是减停CsA后病情反跳也很常见。

２）CsA和TAC在停药后数周~数月内病情复发现象比较突出，不主张单独使用，而是以小剂量与细胞毒免疫抑制剂（如CTX、MTX）联合使用，以避免用药反跳现象。在控制病情后，应该先撤停钙调磷酸酶抑制剂，再撤停其他免疫抑制剂^[8]。

３）CsA抗风湿作用并不是“全或无”，不需要达到某一个血药浓度。所以建议使用小剂量,通常剂量：50mg，bid，相当于2mg/kg/d。CsA作为辅助药物，当MTX或CTX显得作用不够力时，加用CsA50mg，bid。

4）CsA与TAC同属钙调磷酸酶抑制剂，药理作用相似。CsA50mg等效于TAC 1mg。TAC作为第二代钙调磷酸酶抑制剂，不良反应低于第一代钙调磷酸酶抑制剂CsA。

5）TAC的优势在于药物副作用方面确实比CsA低，体毛增多、牙龈肿胀等副作用在TAC很少发生，TAC对肾功能、血压、血钾等影响也比较少。

临床如果需要使用小剂量钙调磷酸酶抑制剂，如CsA100mg/d或TAC2mg/d，使用CsA的性价比可能更高，因为小剂量CsA副作用很低。但如果需要较大剂量，如CsA200mg/d或TAC4mg/d，则选用TAC更能减少副作用。

■MMF：MMF主要通过抑制B淋巴细胞活化，从而抑制体液免疫。普遍认为，MMF剂量2g/d的疗效和感染的安全性与CTX静脉给药的美国方案（1000mg，每月1次）或欧洲方案（500mg，每2周1次）相当。

如果病情比较重，需要更强化的治疗，则建议用IV-CTX。IV-CTX的优势是可以根据病情需要增加剂量，而MMF则无法增加剂量。

MMF的优势在肝肾毒性小，对卵巢功能抑制作用小，不增加恶性肿瘤发生率，副作用总体低于CTX。所以如果病情不太严重，则可以选用MMF^[9]。

■AZA：AZA在体内能转化成6-巯嘌呤（6-MP），具有干扰嘌呤生物合成的作用。本品能够抑制淋巴细胞增殖，对增殖相早期的淋巴细胞抑制作用较强，对增殖中期而未成熟淋巴细胞的作用则较弱，是国外指南备受推崇的免疫抑制剂。因为虽然AZA的疗效不及CTX和钙调磷酸酶抑制剂，但总体来说副作用更低。

长期以来，AZA治疗SLE主要用在轻型患者；也被作为激素助减剂用于激素减药困难者；还用在CTX治疗控制病情后，作为维持缓解的药物。

AZA可能会有严重骨髓抑制、肝功能异常、关节痛和皮疹等不良反应，不良反应的严重程度与药物代谢酶基因的突变状态密切相关，因此使用AZA之前必须先检测巯嘌呤甲基转移酶，以评估是否有较高的不良反应发生率。

■HCQ：HCQ被称为SLE的锚定用药，可控制皮疹和减轻光敏感，且总体安全性较高。相对氯喹，HCQ在视网膜方面的安全性比较高，按照每日200~400mg的推荐剂量，5年之内是安全的，5年之后需要每年1次眼科检查，连续用药10年以上者需要更加关注视网膜毒性问题。

因此2020年中国SLE指南提出：“高风险患者建议每年进行1次眼科检查，低风险患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查。”

■沙利度胺：对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选择，常用量50～300mg/d。用药期间患者应注意避孕，1年内有生育意向的患者忌用，同时应注意该药对神经系统的毒副作用。

二、SLE的多靶点治疗

人类对SLE的认识是由浅入深的。我们通过临床看到SLE血液检查中出现多种自身抗体、循环免疫复合物等，逐渐认识到了SLE体液免疫的异常，认识到了B细胞功能亢进的问题。

在临床的时候进行靶向治疗的早期，大部分都是针对B细胞的靶向治疗。传统的免疫抑制药如CX/AZA/MMF和新型的生物制剂如利妥昔单抗和贝利尤单抗均是针对B细胞进行治疗^[10]。

随后，我们逐渐认识到SLE患者B细胞异常亢进离不开T细胞的参与——在SLE发病过程中，往往先是患者的B细胞和T细胞出现了失衡，才导致B细胞功能亢进，B细胞产生各种各样的免疫球蛋白、抗体，形成更多的循环免疫复合物和致炎症因子，从而导致靶器官受累。

多靶点治疗SLE意味着我们不仅仅针对B细胞，也针对T细胞进行治疗。我国一项研究中^[11]，选择了TAC靶向T细胞，CTX靶向B细胞来治疗狼疮性肾炎，发现多靶点治疗疗效是明显好于单纯针对T细胞的治疗。选择AZA代替CTX，也得到了相似的结果。

在临床中我们也观察到，许多重症的患者，单纯使用CTX/AZA不能达到理想作用，相反，当加入抑制T细胞介导的细胞免疫的CsA或TAC时，许多长期难治的患者都能得到很好的缓解。

面临SLE，我们不仅需要能及时观察到的疾病的表征（如皮疹、肾损伤），我们更应该看到SLE患者体内免疫细胞的失衡：SLE患者的B细胞和T细胞往往已经出现严重的失衡，才导致了疾病的复发和发展。针对B细胞和T细胞的多靶点治疗，往往在危重患者中患者有意想不到的效果。

三、平衡之道：恢复SLE患者T免疫细胞的平衡

T细胞通过分化为效应细胞（Th1、Th2、Th17）和调节性细胞（Treg细胞）产生作用。

（1）Th1细胞对于细胞介导的针对细胞内病原体的免疫至关重要。

（2）Th2细胞负责针对大型细胞外病原体（如蠕虫）、毒液和有害外源物质的适应性免疫反应，如解毒。过度的Th2介导的免疫反应与过敏有关。

（3）Th17亚群对于清除细胞外病原体（例如细胞外细菌和真菌）至关重要。

Th17细胞还可通过产生细胞因子促进炎症反应，而Treg细胞起着免疫抑制作用，效应细胞（Th1、Th2、Th17）和调节性细胞（Treg细胞）在机体正常状态下保持平衡。而这一平衡的破坏是许多炎症和自身免疫疾病的关键因素。

如图，4种T细胞类型（Th1、Th2、Th17和Treg细胞）相互拮抗，互相影响，维持着微妙的平衡。

图：T细胞亚群互相影响，互为平衡^[12]

多项研究也表明，SLE的发病过程存在明显的T细胞的异常——Treg细胞在SLE患者中明显减少。B细胞的亢进可能只是一个表像，本质是上效应T细胞（如Th17）和Treg细胞失衡后的结果。致炎的效应T细胞增加了，抗炎的Treg细胞减少了，人体免疫耐受被打破，从而出现自身免疫病。

至今为止，北京大学人民医院风湿已经完成了2个RCT研究^[13]，研究充分表明：低剂量IL-2可通过调节（Th17，Tfh细胞）/Treg细胞的平衡达到免疫平衡，从而达到SLE病情的缓解。

这个理念的提出带来了一个全新的角度，无疑是SLE免疫抑制治疗的里程碑。传统的激素免疫抑制剂的治疗是把致炎的Th17/Tfh细胞打下来，从而达到免疫的平衡。但过强的免疫抑制剂给患者带来了许多风险，包括感染等一系列风险。可以通过调节跷跷板的左边，去上调身体里本来受损失衡的Treg细胞，重新恢复T细胞的平衡，达到疾病的缓解。

总结

SLE的治疗是一门平衡的艺术。作为一个风湿免疫科医生，要把患者从SLE凶险的境况中带出来，我们脑中除了指南、教条和自己的经验以外，还需要足够多的故事。

不管是规范使用免疫抑制剂过程中权衡利弊的故事、使用多靶点治疗的故事，还是调节Treg细胞恢复SLE患者T免疫细胞的平衡的故事，都是故事的一部分。唯有不断总结，不断学习和更新，才能让这些故事，逐渐变成切切实实可以挽救生命的希望。

点评：

随着基础研究不断深入，SLE的治疗已经迈入分子生物学阶段，越来越多的靶向治疗药物应用于临床，在为SLE乃至更多风湿病患者带来新希望的同时，也给风湿科医生带来新的选择和思考，特别是传统免疫抑制剂的使用决策成为一个风湿科医生常常要面对的问题。

回顾近年来SLE的诊疗指南，无论是国际的还是国内的、风湿科的还是肾内科的，各种指南中传统免疫抑制剂的地位仍优于大多数靶向治疗药物，可以说传统免疫抑制剂仍是SLE治疗的基石药物。

那么如何用好、用对传统免疫抑制剂就需要我们风湿科医生进行更进一步的探索和总结。及时跟进指南的更新，不断调整药物治疗的最新理念和推荐，注意个体化差异及用药时机选择，认真分析不同疾病阶段中可能参与或主导的免疫机制，及时根据病情及疗效调整治疗方案，这都是我们在日常诊疗过程中需要关注的。

合理选择和应用传统免疫抑制剂仍是目前SLE治疗的“主旋律”，不断学习、分析、提高，让传统药物继续为SLE患者保驾护航！

专家简介

赵华副主任医师

四川大学华西医院风湿免疫科副主任医师、医学博士
中华医学会风湿病学专委会四川省分会青年副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会风湿病学专委会感染学组委员
四川省医疗卫生与健康促进会风湿病学专委会委员
主要研究方向为炎性肌病的病因及发病机制，在国内外期刊上发表专业论文多篇，主持国家自然科学基金青年基金一项，参与国家级和省级课题多项。擅长炎性肌病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、痛风等风湿免疫性疾病的诊断与治疗

参考文献：

[1]杨岫岩, 朱旬. 治疗系统性红斑狼疮经验谈(上)[J]. 新医学, 2003, 34(2):2.

[2]杨岫岩, 杜苑苑. 治疗系统性红斑狼疮经验谈(下)[J]. 新医学, 2003, 034(004):207-208.

[3]杨岫岩,朱旬,梁柳琴,詹钟平,叶玉津,YANGXiu-yan,ZHUXun,LIANGLiu-qin,ZHANZhong-ping,YEYu-jin. 环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮导致卵巢功能衰竭的相关因素分析[J]. 中华医学杂志, 2005, 85(14):3.

[4]杨岫岩, 尹培达. 系统性红斑狼疮环磷酰胺冲击治疗的最佳间期探讨[J]. 中华内科杂志, 1996, 35(4):4.

[5]杨岫岩. 应继续重视经典的缓解疾病抗风湿药[J]. 中华医学杂志, 2008, 88(27):2.

[6]邱茜, 杨岫岩. 经典抗风湿药甲氨蝶呤的新观念[J]. 中华内科杂志, 2010, 49(10):2.

[7]梁柳琴, 杨岫岩. 甲氨喋呤:安全,有效,价廉的抗风湿药——风湿性疾病治疗学(5)[J]. 新医学, 2001, 32(5):3.

[8]尹培达, 杨岫岩. 小剂量环孢素A治疗狼疮性肾炎临床观察[J]. 中华内科杂志, 1994, 033(010):684-686.

[9]杨岫岩. 从循证医学角度谈吗替麦考酚酯抗风湿作用的定位[J]. 中华风湿病学杂志, 2008, 12(7):3.

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来源：医学界风湿免疫频道

校对：臧恒佳

责编：田栋梁

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