LAG-3研究-2022丨癌症免疫治疗研究突飞猛进，自身免疫性疾病、感染性疾病等获新突破；大数据分析帮你找到最佳切入点

科学

2022-11-08 00:11

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

（👆，只要有SCI论文，就可全家申请到美国绿卡）

关键词：LAG-3；基金；临床科研

导言：

为辅助课题选题及国自然基金撰写，熟悉最新研究热点和进展；尤其是协助找到最新的课题，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。

本次解读“LAG-3”相关的研究大数据分析。

1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于LAG-3研究的课题达248项。从2011开始资助的项目数量在7-16项之间，2022年有12项。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

2，论文质量和增速

到2022年11月07日，LAG-3研究领域已经发表了1,234篇PubMed收录的论文。2011年仅有19篇论文，2021年发表了215篇，2022年到目前已经发表了197篇论文。在LGA-3领域的论文发表数量增速堪比火箭。

LAG-3研究成果15.6%发表在9分+期刊，2.4%发表在24分以上期刊。

论文发表数量火速增长，论文发表到高质量期刊的比例极高；提示着这是一个极具创新性的研究靶点。

(LAG-3研究发表的期刊分布及时间分布）

3，为什么LAG-3研究受到如此多的关注？

LAG-3(淋巴细胞激活基因-3)是一种I型跨膜蛋白，结构与CD4相似,是一种抑制性辅助受体、免疫检查点蛋白，在不同环境里具有免疫激活和免疫抑制双重作用,在自身免疫、肿瘤免疫和抗感染免疫中起关键作用。

（不同组织、部位的LAG-3的配体。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32929051/）

LAG-3靶向治疗的临床试验已取得不少突破性进展；例如，刚获批上市的LAG3免疫检查点抑制剂Relatlimab与PD-1抑制剂联合治疗黑色素瘤，可将无进展生存期延长一倍以上，并减轻治疗副作用，同时在白血病的临床试验中也有非常好的疗效，使LAG-3成为癌症治疗开发中仅次于PD-1的最重要靶点，并被认为是"2022年值得关注的抗体"。（PMID:34011562；PMID: 33925565；PMID: 32929051；PMID: 35030985）
LAG-3研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

为了解目前在LAG-3领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢LAG-3研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。

精选文献思路速览：

■ 转移性黑色素瘤患者中伴随的 2 型糖尿病 (T2DM) 可能与 LAG-3 水平较低有关：一项回顾性队列的转录组学分析。[2]
■ 在未经治疗的晚期黑色素瘤中，Relatlimab 和 Nivolumab 对比 Nivolumab。 [1]
■ 基线可溶性免疫检查点与诱导缓解后PR3-ANCA 血管炎复发风险的关联。[5]
■ Elraglusib (9-ING-41) 是一种糖原合酶激酶-3 beta 的选择性小分子抑制剂，可降低免疫检查点分子 PD-1、TIGIT 和 LAG-3 的表达，并增强 CD8+ T 细胞对黑色素瘤细胞的溶细胞杀伤作用。[6]
■ 工程化小细胞外囊泡作为 FGL1/PD-L1 双靶向递送系统，用于缓解免疫排斥。 [7]
■ LAG-3在癌症治疗中的分子途径和机制 [10]
■ LAG-3 与稳定的肽-MHC II 类结合会限制T 细胞功能并抑制自身免疫和抗癌免疫。[3]

■ Cre 驱动的等位基因调节线，用于检测 CD4+ 常规 T 细胞 [11]
■ I 型干扰素转录网络调节人类 T 细胞中共抑制受体的表达 [4]
■ 淋巴细胞活化基因-3 (LAG-3) 调节性T 细胞：自身免疫性疾病治疗反应的进化生物标志物。[8]
■ 关于免疫检查点抑制剂作为成人和儿童实体瘤免疫治疗新策略 [9]

■ PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 之外的抑制性受体和配体：突破或后备 [12]

检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：November 07, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）
检索词：LAG-3[Title/Abstract]

一，LAG-3研究论文大数据分析

LAG-3论文发表的

时间和国家分布

全球已经在LAG-3领域发表了1,234篇Medline收录的文献；我们用文献鸟检索最近三年的数据，得到673篇，对这些文章进行分析。

时间分布显示，可以看到针对LAG-3的研究论文数量，2019年有141篇，2022年到目前为止已达为194篇。
国家分布可以看到，
中国发表的研究论文数量为213，占31.6%，排在第一位。
美国发表的文章数占24.2%，排在第二位；
德国、意大利和法国分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

耶鲁大学、华中科技大学、东京大学、中山大学、浙江大学、复旦大学等所在大学发表的论文最多。
布莱根妇女医院、郑州大学第一附属医院、莱顿大学医学中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心、汉堡-埃彭多夫大学医学中心等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示TIGIT、FGL1、BTLA、TNF、CD4 等是LAG-3研究中最受关注的位点。
黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、大肠癌、白血病等是LAG-3研究中最关注的疾病。

但除了癌症研究之外，LAG-3研究在自身免疫学疾病、病毒感染、炎性疾病、糖尿病等疾病中亦开始受到重视，并屡获突破。

（LAG-3研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢LAG-3研究？

可以看到发表LAG-3相关研究最多的五个杂志是Front Immunol (IF=8.8)、 J Immunother Cancer (IF=12.5)、 Oncoimmunology (IF=7.7)、 Cancers (Basel) (IF=6.6)、 Cancer Immunol Immunother (IF=6.6)等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。

国际LAG-3研究论文中
最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

其中德萨斯大学安德森癌症中心的Tawbi, Hussein A；匹兹堡大学医学院(美国)的Andrews, Lawrence P和Vignali, Dario A A；大连医科大学的Wang, Jun；尼兹瓦大学（澳大利亚）的Elkord, Eyad 等在LAG-3研究领域最为活跃。

二，LAG-3研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的SCI论文为：

Tawbi HA, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. doi: 10.1056/NEJMoa2109970. PMID: 34986285.[1]
Mallardo D, et al. Concomitant type 2 diabetes mellitus (T2DM) in metastatic melanoma patients could be related to lower level of LAG-3: a transcriptomic analysis of a retrospective cohort. Ann Oncol. 2022 Apr;33(4):445-447. doi: 10.1016/j.annonc.2022.01.007. Epub 2022 Jan 25. PMID: 35085735.[2]
Maruhashi T, et al. Binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II limits T cell function and suppresses autoimmunity and anti-cancer immunity. Immunity. 2022 May 10;55(5):912-924.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.013. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35413245.[3]
Sumida TS, et al. Type I interferon transcriptional network regulates expression of coinhibitory receptors in human T cells. Nat Immunol. 2022 Apr;23(4):632-642. doi: 10.1038/s41590-022-01152-y. Epub 2022 Mar 17. PMID: 35301508; PMCID: PMC8989655.[4]
Gamerith G, et al. Association of baseline soluble immune checkpoints with the risk of relapse in PR3-ANCA vasculitis following induction of remission. Ann Rheum Dis. 2022 Aug 16:annrheumdis-2022-222479. doi: 10.1136/ard-2022-222479. Epub ahead of print. PMID: 35973802.[5]

被引用次数最多的论文为：

Shaw G, et al. Elraglusib (9-ING-41), a selective small-molecule inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta, reduces expression of immune checkpoint molecules PD-1, TIGIT and LAG-3 and enhances CD8+ T cell cytolytic killing of melanoma cells. J Hematol Oncol. 2022 Sep 14;15(1):134. doi: 10.1186/s13045-022-01352-x. PMID: 36104795; PMCID: PMC9472445.[6]
Tsai HI, et al. Engineered Small Extracellular Vesicles as a FGL1/PD-L1 Dual-Targeting Delivery System for Alleviating Immune Rejection. Adv Sci (Weinh). 2022 Jan;9(3):e2102634. doi: 10.1002/advs.202102634. Epub 2021 Nov 5. PMID: 34738731; PMCID: PMC8787398.[7]
Gertel S, et al. Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) regulatory T cells: An evolving biomarker for treatment response in autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2022 Jun;21(6):103085. doi: 10.1016/j.autrev.2022.103085. Epub 2022 Mar 24. PMID: 35341974.[8]
Melaiu O, et al. News on immune checkpoint inhibitors as immunotherapy strategies in adult and pediatric solid tumors. Semin Cancer Biol. 2022 Feb;79:18-43. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.07.001. Epub 2020 Jul 10. PMID: 32659257.[9]
Andrews LP, et al. Molecular Pathways and Mechanisms of LAG-3 in Cancer Therapy. Clin Cancer Res. 2022 May 17:clincanres.2390.2022. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2390. Epub ahead of print. PMID: 35579997.[10]

三，如何开启自己的
LAG-3研究

除了前面内容，您已经深信不疑的是：LAG-3研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

比如匹兹堡大学医学院的Vignali, Dario A A目前在研的众多项课题，主要关注肿瘤的免疫疗法的机制研究；包括了LAG-3的结构、功能及作用原理，LAG-3和PD-1在黑色素瘤患者中的协同作用，举例有：

1) Structure, Function and Mechanistic Analysis of LAG3

2) Project 1: Evaluating the synergy of LAG3 and PD-1 in melanoma patients

发表的论文

如Vignali, Dario A A的系列文章：

(2022) Molecular Pathways and Mechanisms of LAG-3 in Cancer Therapy Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research [10]
(2021) A Cre-driven allele-conditioning line to interrogate CD4+ conventional T cells Immunity [11]
(2019) Inhibitory receptors and ligands beyond PD-1, PD-L1 and CTLA-4: breakthroughs or backups Nature immunology [12]

B，转化医学：

在研基金

如Yale School of Medicine的Hafler, David A目前在研的6项课题，包括黑色素瘤的液体活检、肿瘤疫苗中的B细胞耗竭相关机制等：

1) Project 2- Liquid Biopsies for Melanoma that Metastasizes to Inaccessible Sites
2) Systems investigation of vaccine responses in B cell depleted autoimmune patients
3) Immune signatures of vaccine responses in vulnerable populations
4) Targeting T cell dysfunction in glioblastoma: A proof-of-concept Phase 0/I trial of anti-TIGIT antibody AB154 in combination with anti-PD1 antibody AB122
5) Costimulatory Mechanisms of Autoimmunity

发表的论文

如Hafler, David A的代表作：

(2022) Type I interferon transcriptional network regulates expression of coinhibitory receptors in human T cells Nature immunology [4]

Hanson解读：
通过针对LAG-3论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）LAG-3研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，LAG-3的机制已经比较清楚，并在癌症研究突飞猛进；另一方面，目前针对LAG-3在其他疾病如自身免疫性疾病、感染性疾病、糖尿病等疾病中日益受到重视。
2）针对LAG-3研究，目前发表了1,234篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。

发文最多期刊是Front Immunol (IF=8.8)、 J Immunother Cancer (IF=12.5)、 Oncoimmunology (IF=7.7)、 Cancers (Basel) (IF=6.6)、 Cancer Immunol Immunother (IF=6.6)等。有15.6%的研究发表在影响因子大于9分的期刊,2.4%发表在24分以上期刊。
3）LAG-3研究领域广泛，除了肿瘤本身，在肿瘤相关并发症、其它自身免疫疾病、心脑血管病、感染等领域都有研究。
4）针对LAG-3研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。
5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。
6）更多研究靶点分析报告，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。

既往相关推文：

临床科研热点LAG-3丨大数据分析找到切入点和研究策略

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