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TNF研究最新进展丨自身免疫疾病、感染、肿瘤、神经退行性病变的关键因子;NEJM和CNS的宠儿,转化医学的热点

TNF研究最新进展丨自身免疫疾病、感染、肿瘤、神经退行性病变的关键因子;NEJM和CNS的宠儿,转化医学的热点

科学

Knowledge is power. 

让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。


(只要有SCI论文,就能全家移民美国;仅限于医生和生物医药研究者)

关键词:TNF;基金;临床科研 

国自然基金撰写正在启动中,我们继续解读“TNF”相关的研究大数据分析。


提起TNF(肿瘤坏死因子)的临床科研,最受关注的Humira(修美乐,阿达木单抗),作为全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体,在新冠疫苗之前曾连续9年为生物制药领域销售额最高的产品

TNF主要由活化的巨噬细胞和T淋巴细胞产生,其中由巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-αTNF-α是领域内的主要研究对象),由T淋巴细胞产生的TNF命名为TNF-β;当与其受体TNFR1结合时,引起NF-κB、p38α、MK2的激活,从而促进靶基因的转录、mRNA的稳定和翻译,进而引发炎性反应、和细胞死亡;这一过程可以导致自身免疫性疾病,也可以使免疫热肿瘤细胞发生坏死。(PMID: 29217118

1,论文质量和增速

到2022年10月17日,TNF研究领域已经发表了215,438篇PubMed收录的论文。2011年就有9,006篇论文,发文数量保持高速增长,2021年达到了16,997篇;到今年依旧是热点中的热点。
TNF研究成果8.7%发表在9分+期刊
(TNF研究发表的期刊分布及时间分布)

2,美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于TNF研究的在研课题达1,976项。支持力度持续不减。
(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量)

3,广泛的临床应用

TNF抑制/拮抗剂是自身免疫疾病、肿瘤、感染治疗研究领域的常见药物;其中治疗自身免疫疾病的TNF-α抑制剂已获得成熟广泛的临床应用:比如英夫利西单抗、戈利木单抗、依那西普、阿达木单抗等。


(TNF介导的细胞死亡检查点。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29217118/

戳这里看之前说过的转录检查点


(由TNF受体超家族启动的信号通路。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29880309/


(与风湿性疾病相关的TNF和TNFR超家族成员。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275260/



(TNF抑制和ICI治疗的促肿瘤和抗肿瘤作用。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33686279/
戳这里看之前说过的免疫检查点(ICI)

由于TNF在不同的肿瘤环境中,可以出现促进/抑制肿瘤细胞的相反作用,因此,TNF抑制剂+免疫检查点阻断剂联合方案的研发是抗肿瘤研究的经典热门话题。

TNF研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点
为了解目前在TNF领域的研究进展,我们对发表的论文做了全面解读,以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢TNF研究,目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。
精选文献思路速览:


■ 中、重度活动性克罗恩病患者的阿达木单抗+乌司奴单抗3b期临床试验。

■ 英夫利昔单抗在炎症性疾病中的治疗标准。

■ 英夫利昔单抗在炎性肠病中的临床耐药监测:TAXIT 试验的事后分析。
■ 生长因子HB-EGF在TNF介导的炎症中保护肠道
■ IL-8、TNFα 和 IL-1β:治疗相关的肿瘤
细胞因子轴

■ 前期抗TNF抗体低的肿瘤患者更有可能在随后的阶段产生抗TNF的抗体。

■ TGFβ的激活促进TNF诱导的骨侵蚀:或为类风湿关节炎(RA)的新靶点。

■ 类风湿性关节炎的阿达木单+抗奥洛组单抗的临床试验。

■ 类风湿性关节炎治疗中,NF抑制剂、阿巴西普、IL6 抑制剂和 JAK抑制剂的疗效比较。
■ TNF或为
肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)的治疗靶点。

■ TNF通过反向电子传递诱导结核病中的致病性线粒体活性氧(ROS)。

■ TNF 通过线粒体-溶酶体-内质网回路诱导结核病的致病性程序性巨噬细胞坏死。

■ TNF在寄生虫感染早期肉芽肿中的作用。

■ 肥大细胞 chymase-1 在COPD中的致病作用。

检索数据库:Medline
检索工具:文献鸟/PubMed
检索时间:Octorber 15, 2022
检索及分析机构:Healsan Consulting LLC(美国恒祥咨询); Stork(文献鸟)
检索词:(((((TNF[Title/Abstract]) OR (TNF-α[Title/Abstract])) OR (infliximab[Title/Abstract])) OR (golimumab[Title/Abstract])) OR (Etanercept[Title/Abstract])) OR (adalimumab[Title/Abstract])


一,TNF研究论文大数据分析
TNF研究论文发表的
时间和国家分布

全球已经在
TNF研究领域发表了215,438篇Medline收录的文献;文献鸟则检索到214,911篇,对其中的10,979篇进行分析
时间分布显示,可以看到针对TNF的研究论文数量,2022年截止目前为10,683篇。
国家分布可以看到,
中国发表的研究论文数量为5037篇,占45.9%,位列第一美国发表的文章数占14.6%;
印度、伊朗和巴西分列第三到五位。

(SCI论文的时间和国家分布)

学术机构排名

中南大学首都医科大学北京中医药大学复旦大学浙江大学等在大学中发表的论文最多。
华西医院浙江大学第一附属医院湘雅医院等是发表论文最多的医院。
(全球发表论文的机构排名)

选题思路:
研究热点基因和相关疾病

如下图所示,显示TLR4、STAT3、CRP、IL6、RIPK1等是TNF研究中最受关注的位点。
类风湿)关节炎、(溃疡性)结肠炎/炎症性肠病、银屑病、糖尿病等是TNF研究中最关注的疾病。
TNF研究也涉及压力应激、骨关节炎、败血症、SARS-CoV-2、结核、中风、乳腺癌、强直性脊柱炎、肥胖、哮喘、肝病,抑郁、胰岛素抵抗、狼疮、妊娠等疾病。
(TNF研究相关的基因和疾病)

投稿选刊:
哪些期刊喜欢TNF研究?

可以看到发表TNF相关研究最多的五个杂志是Front Immunol (IF=8.8)、 Front Pharmacol (IF=6)、 Int J Mol Sci (IF=6.2)、 Evid Based Complement Alternat Med (IF=2.7)、 J Ethnopharmacol (IF=5.2) 等。
(发表论文的杂志分布)

这些期刊的影响因子、分区、接受时间等如下所示。


从模仿,到超越:
最有影响力学者及其关系网。
国际
TNF研究论文中
最有影响力的学者。

(学术大咖及其关系网。)

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分


其中从大数据分析看,维也纳医科大学的Croft, Michael,梅奥诊所的Ytterberg, Steven R,挪威Diakonhjemmet Hospital的Syversen, Silje Watterdal等是TNF研究领域最为活跃的学者。

 二,TNF研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外(数量+质量),单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文,即领域内的经典论文。
高影响力的SCI论文:
  • Sands BE, et al. Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, phase 3b trial. Lancet. 2022 Jun 11;399(10342):2200-2211. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00688-2. PMID: 35691323.
  • Olivera I, et al. A Therapeutically Actionable Protumoral Axis of Cytokines Involving IL-8, TNFα, and IL-1β. Cancer Discov. 2022 Sep 2;12(9):2140-2157. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1115. PMID: 35771565.
  • Yao Z, Boyce BF. TGFβ priming promotes TNF-induced bone erosion: a promising new target in RA? Nat Rev Rheumatol. 2022 Sep 16. doi: 10.1038/s41584-022-00843-y. Epub ahead of print. PMID: 36114427.
  • Zhou L, et al. Group 3 innate lymphoid cells produce the growth factor HB-EGF to protect the intestine from TNF-mediated inflammation. Nat Immunol. 2022 Feb;23(2):251-261. doi: 10.1038/s41590-021-01110-0. Epub 2022 Jan 31. PMID: 35102343; PMCID: PMC8842850.
  • Wood H. TNF - a potential therapeutic target for ALS. Nat Rev Neurol. 2022 Jun;18(6):317. doi: 10.1038/s41582-022-00668-z. PMID: 35534550.

高引用次数的论文:
  • Smolen JS, et al. Olokizumab versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022 Aug 25;387(8):715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302. PMID: 36001712.
  • Javor E, et al. Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Maintenance Infliximab Therapy and Control of Immune-Mediated Inflammatory Diseases. JAMA. 2022 Apr 19;327(15):1505-1506. doi: 10.1001/jama.2022.2935. PMID: 35438732.
  • Roca FJ et al. Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport. Science. 2022 Jun 24;376(6600):eabh2841. doi: 10.1126/science.abh2841. Epub 2022 Jun 24. PMID: 35737799; PMCID: PMC7612974.
  • Lauper K, et al. Effectiveness of TNF-inhibitors, abatacept, IL6-inhibitors and JAK-inhibitors in 31 846 patients with rheumatoid arthritis in 19 registers from the 'JAK-pot' collaboration. Ann Rheum Dis. 2022 Oct;81(10):1358-1366. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222586. Epub 2022 Jun 15. PMID: 35705376; PMCID: PMC9484385.
  • Liu G, et al. Adverse roles of mast cell chymase-1 in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2022 Jul 1:2101431. doi: 10.1183/13993003.01431-2021. Epub ahead of print. PMID: 35777766.

三,如何开启自己的
TNF研究
 
除了前面内容,您已经深信不疑的是:TNF研究很值得做。尤其是研究生选题,可能这是一辈子课题的好起点。
问题是:如何开始呢?

最简单的方法:从模仿,到超越。
前面已经通过大数据分析筛出领域内的顶级医学科学家,对他们的论文检索会让你事半功倍。
我们下面更专门找出一些精彩的在研基金题目和论文,希望对你有更多启发。

A,基础研究:
在研基金
如美国Harvard Medical School的Turner, Jerrold R目前在研的3项课题。
举例有:
Perijunctional myosin light chain kinase recruitment: A novel, non-enzymatic target for therapeutic intestinal barrier restoration

发表的论文
如剑桥大学免疫学实验室的Ramakrishnan, Lalita:
(专注于
结核杆菌、寄生虫的免疫反应过程研究,在TNF线粒体内质网电位传导-压力应激的模式上有很深入的探索。)
  1. (2022) Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport. Science
  2. (2022) Tumor Necrosis Factor and Schistosoma mansoni egg antigen omega-1 shape distinct aspects of the early egg-induced granulomatous response. PLoS Negl Trop Dis
  3. (2019) TNF Induces Pathogenic Programmed Macrophage Necrosis in Tuberculosis through a Mitochondrial-Lysosomal-Endoplasmic Reticulum Circuit. Cell

B,转化医学:
在研基金
比如美国宾夕法尼亚大学Minn, Andy J目前在研的2项课题,获取的支持力度都非常大:
1)Role of radiation therapy in establishing cancer immunity
2)Radiation and checkpoint blockade for cancer immune therapy

发表的论文
如加州大学圣地亚哥分校的Vande Casteele, Niels:
(善于观察比对
肠道炎性疾病、肿瘤的临床病例中单抗剂量调整、有效抗体浓度变化,找到治疗方案突破性的新视角。)
  1. (2022) Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Maintenance Infliximab Therapy and Control of Immune-Mediated Inflammatory Diseases. JAMA
  2. (2022) Patients With Low Drug Levels or Antibodies to a Prior Anti-Tumor Necrosis Factor Are More Likely to Develop Antibodies to a Subsequent Anti-Tumor Necrosis Factor. Clin Gastroenterol Hepatol
  3. (2022) Therapeutic drug monitoring of biologics in inflammatory bowel disease: unmet needs and future perspectives. Lancet Gastroenterol Hepatol
  4. (2018) Clinical relevance of detecting anti-infliximab antibodies with a drug-tolerant assay: post hoc analysis of the TAXIT trial. Gut

Hanson解读
通过针对
TNF论文的大数据分析,我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1)
TNF研究,目前是医生科学家最好的切入时机
一方面,TNF的机制已经非常清楚;另一方面,目前针对TNF在不同类型的自身免疫病、癌症及并发症的干预效果研究还远远不够。
2)从投稿角度
TNF研究发文最多期刊是Front Immunol (IF=8.8)、 Front Pharmacol (IF=6)、 Int J Mol Sci (IF=6.2)、 Evid Based Complement Alternat Med (IF=2.7)、 J Ethnopharmacol (IF=5.2) 等。


3)从临床研究看
TNF研究领域广泛,在肿瘤、自身免疫疾病、感染等炎症反应相关的领域都有研究开展。
针对
TNF研究最有影响力的论文,已经由机制探索、细胞和动物实验,转向临床转化和研发。
4)统学习领域内大咖的既往工作,将有助于您建立起自己的研究。

5)由于我们的专业知识所限,本大数据分析可能存在误差;且仅为学术交流用,不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。
6)更多大数据分析报告,在本公众号主页面下回复“大数据”查看;如回复“肿瘤科”或“外泌体”,获得对应研究领域推送资料


既往相关推文:
临床科研之星“TNF”,亦正亦邪的抗肿瘤靶点,自身免疫疾病的克星之一基

医学科研群:

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编辑:Henry,微信号:Healsan
作者简介:美国Healsan Consulting(恒祥咨询),专长于医学生物大数据分析临床科研设计和SCI论文深度润色;并提供上述服务,包括针对您课题的大数据分析

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