神经退行性疾病是包括阿尔兹海默症、帕金森氏症等，会导致患者的认知、情绪和运动功能逐渐退化，是由于神经元纤维的缠结或神经元的所致。其通常被认为是由神经毒性物质的积累所致，比如β淀粉样蛋白（Aβ）或中枢神经系统中的髓鞘碎片等。

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease”的研究报告中，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们在大脑中发现了一种特殊的分子或能协调机体应对阿尔兹海默病和多发性硬化症的免疫系统反应，从而就能潜在帮助患者增强机体抵御这些疾病和其它破坏性神经系统疾病的能力。

为了调查小胶质细胞中SYK信号是如何影响Aβ所介导的神经退行性疾病的发生，研究人员首先开发出了Syk^fl/fl Cx3cr1^ERT2Cre小鼠模型（即Syk^⊿MG小鼠模型），并以其作为一种遗传学工具来从小胶质细胞中剔除SYK，随后将Syk^⊿MG小鼠与5xFAD小鼠进行杂交，后者是一种在出生后1.5个月就会开始发生进行性Aβ病变的阿尔兹海默病小鼠模型。

随后，为了评估SYK的缺失是否会影响5xFAD小鼠机体中Aβ40和Aβ42的水平，研究人员利用ELISA和多种提取技术评估了Aβ的负载程度，并依据溶解度分离到了Aβ。结果发现，相比同窝对照组而言，5xFAD Syk^⊿MG小鼠机体中可溶性Aβ40和Aβ42的水平较高。这或许就表明，SYK主要会作用于小胶质细胞构建更多惰性Aβ结构的能力，且SYK对于5xFAD小鼠小胶质细胞的Aβ的巩固和斑块的形成至关重要。

小胶质细胞中SYK的缺失是如何影响小鼠大脑的功能呢？研究者分析了4个月大的5xFAD 小鼠和5xFAD Syk^⊿MG小鼠在Morris水迷宫（通常用于评估空间学习和记忆表现）中的表现。结果发现，小胶质细胞中的SYK在预防神经元缺失以及限制Aβ介导的神经退行性疾病中的记忆损伤和风险承担相关的行为发生方面扮演着关键角色。

研究人员进一步分析了SYK影响小胶质细胞生物学特征从而对Aβ病理学表现产生反应的机制，他们分析了SYK的剔除对于小胶质细胞增生的影响。结果发现，相比5xFAD Syk^⊿MG小鼠而言，5xFAD的同窝对照组小鼠的大脑皮质和海马体小胶质细胞发生了明显的增多，这或许就表明，SYK在协调小胶质细胞增生对Aβ病理学表现产生反应上至关重要。此外，当缺失SYK时Aβ所诱导的小胶质细胞的激活也会受到影响，而且Aβ的病理学表现还会促进SYK缺失的小胶质细胞中脂滴形成和ROS产生量的增加。

小胶质细胞SYK分子的缺失或会负面影响5xFAD小鼠模型的神经健康并加剧阿尔兹海默病相关的疾病行为。

如今研究人员已经证实了SYK的缺失会损伤5xFAD小鼠机体中小胶质细胞对Aβ病理学表现的反应，但他们并不清楚SYK信号的互补激活是否会增强阿尔兹海默病大脑中保护性的小胶质细胞的活性。于是他们通过CLEC7A（一种应对阿尔兹海默病病理学表现对小胶质细胞激活非常重要的受体分子）来诱导SYK的激活。结果发现，CLEC7A-SYK信号通路的外源性激活会促进改善对Aβ分子的清除；而且在脱髓鞘神经炎性疾病中，疾病相关的小胶质细胞（DAM）的产生或许会受到SYK的调节。

为了进一步证实SYK在单独的脱髓鞘疾病模型中调节小胶质细胞反应的能力，研究人员还探讨了双环己酮草酰二腙中毒（cuprizone intoxication）对Syk^⊿MG和Syk^con对照小鼠机体神经性疾病的影响效应。Cuprizone对于少突胶质细胞的的脱髓鞘过程具有一定的毒性效应，结果发现，在脱髓鞘疾病发生期间，小胶质细胞中SYK信号的缺失会促进髓鞘碎片堆积及少突胶质细胞增殖的受损。

小胶质细胞中的Syk缺失阻碍了EAE中DAM的形成

目前临床上并没有有效的疗法来靶向作用诱发大部分人类神经退行性疾病的原因，比如阿尔兹海默病等疾病，而在这篇研究报告中，研究人员发现了保护大脑免于这些疾病影响所需的细胞类型和过程的主要控制子，而进一步研究表明，靶向作用这一新型通路或许能提供一种潜在的策略来消除引发神经退行性疾病发生中患者记忆缺失和运动控制受损的有毒物质。

通过利用阿尔兹海默病小鼠模型，研究人员发现，缺少SYK或许就会诱发大脑中斑块的堆积并会引起小鼠出现记忆缺失的状况，这就好像在阿尔兹海默病人类患者中观察到的症状一样。此外，通过在大脑中激活该激酶及小胶质细胞的功能或许就能减少大脑中斑块的堆积，这或许就提出了一种针对人类患者的潜在疗法，尽管这还需要后期进行更多的研究和测试来证实。

在多发性硬化症小鼠模型中，SYK分子的缺失会导致受损的髓鞘的堆积，而髓鞘是神经细胞的保护层结构，当髓鞘受损时，细胞就无法正常传递信息，从而就会引发多发性硬化症疾病症状，比如行动不便和肌肉痉挛等。因此，研究人员识别出的SYK分子或许关键性地参与了髓鞘碎片的重要清除工作。如果增强小胶质细胞中的SYK的活性就能降低多发性硬化症病变中髓鞘碎片产生的数量或水平，或许我们就有望开发出新型药物来靶向作用SYK，从而阻断多发性硬化症的进展并帮助逆转疾病所带来的损伤。

研究人员指出，破坏小胶质细胞中的SYK信号或许会加剧阿尔兹海默病和多发性硬化症，而且小胶质细胞的增殖以及与β淀粉样蛋白斑块的关联或许能通过SYK分子来协调，SYK或能作为小胶质细胞激活和AKT/GSK3β信号通路的关键调节性分子。此外，小胶质细胞对大脑中神经毒性物质的吞噬清除或许还依赖于SYK分子的活性。因此，本文研究或许为开发新型疗法指出了一条新的路径，即通过改变小胶质细胞的行为来让其表现出更加具有神经保护性的行为方式，这或许有望应用于多种不同类型的神经退行性疾病。

参考资料：

Hannah Ennerfelt，Elizabeth L. Frost，Daniel A. Shapiro, et al. SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease, Cell (2022). doi:10.1016/j.cell.2022.09.030