【综述】T细胞在阿尔兹海默病发病中究竟“是敌是友”？

科学

2022-10-02 22:10

让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。

前言：

阿尔茨海默病（AD，国内亦称老年性痴呆）是影响全球数百万人的最常见的痴呆症，目前尚无治愈方法【1】。

（AD的流行病学【1】）

更令人担忧的是，根据美国的统计，在所有对美国人危害最大的疾病中，其他疾病的致死性或者大幅降低、或者保持不变，而AD却增长了145%【2】！

AD治疗研究屡屡受挫的关键是，其确切的致病因素及在发病中的角色仍不清楚。

但科学家逐渐发信，免疫系统在包括AD在内的神经退行性疾病中扮演越来越重要的作用。比如循环CD8+T细胞亚群能够穿过血脑屏障参与AD的病理发生与进展。

为了更深入地了解应性免疫系统如何参与疾病发病机制，我们今天分享的这篇发表于ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS杂志（IF：17.873）的文章--“Crossing borders in Alzheimer’s disease: A T cell’s perspective”，由荷兰的科学家全面概述了T细胞对AD发病及病理生理机制中的作用，并为通过靶向T细胞来调节AD的临床转化提供了深邃的展望【3】。

1. 免疫细胞能穿过血脑屏障影响AD

血脑屏障（BBB）由专门的脑内皮细胞（BEC）形成，这些细胞排列在脑毛细血管的管腔内，并限制分子和细胞进入 CNS。由于各种风险基因突变造成的Aβ斑块累积会增加BBB功能障碍，引发恶性循环。

目前已有多项研究指出AD患者及其动物模型中BBB损伤的证据，因而免疫细胞更容易进入大脑。为了启动免疫细胞与BBB内皮细胞的接触，两种细胞之间建立一种微弱而短暂的相互作用，随后免疫细胞上的趋化因子信号会增加整合素与内皮上的配体紧密结合的亲和力，进而穿越BBB（图1）。

🔺 图1. 健康大脑和AD大脑的血脑屏障对比。

血-脑脊液屏障（BCSFB）与内皮细胞形成的BBB不同，它位于脉络丛（CP）将CP基质与脑脊液（CSF）分开的上皮层。在AD中，BCSFB表现出形态和功能变化，在中至重度AD中，CSF产生率降低，阻碍了从CSF中去除有毒代谢物（图2）。

🔺 图2. 阿尔茨海默病中的血-脑脊液屏障（BCSFB）。

中枢神经系统的第三个免疫屏障是血脑膜屏障（BMB）（如下图3所示）。脑膜由三个膜组成，脑膜、蛛网膜和软脑膜，被颅骨包裹并为中枢神经系统提供物理保护，它们能够限制免疫细胞进入脑脊液和脑实质。软脑膜细胞可以产生蛋白质并将其分泌到脑脊液中，这些蛋白质具有神经保护特性，其中之一是软脑膜衍生的β微量蛋白。然而，在对照组和AD患者之间没有观察到CSF β微量蛋白的差异表达。硬脑膜包含有孔的血管，允许血液中的分子通过，并包含脑膜淋巴管，通过硬脑膜窦将脑脊液和间质液（ISF）排入颈深淋巴结。

研究表明在AD中，皮质软脑膜中的血管Aβ病理学增加以及硬脑膜中的Aβ沉积。有趣的是，在5xFAD小鼠中，脑膜淋巴消融使脑膜和大脑中的Aβ病理学恶化，表明脑膜淋巴引流在Aβ清除中的重要性。

除了Aβ病理学外，BMB和脑膜淋巴管的功能障碍由BMB中异常的免疫细胞数量反映。例如在AD小鼠模型中，产生IL-17的T细胞在认知衰退开始时、在BBB破坏或Aβ病理学之前就积聚在脑膜中，这表明BMB的适应性变化早期参与了AD。

总之，健康的脑膜功能对于维持CNS内的免疫稳态非常重要。最近的证据表明，脑膜的免疫学改变存在于AD的早期和晚期，脑膜淋巴引流功能障碍增加了AD的神经病理学和神经炎症。

图3. 阿尔茨海默病中的血脑膜屏障（BMB）。

2. AD患者中的T细胞活动

浸润的T细胞对大脑的微环境具有深远的影响，并可能改变其对自身抗原的耐受性及其免疫抑制状态。

有两项具有里程碑意义的论文已经揭示T细胞浸润与pTau呈正相关，且AD患者海马中CD8+T细胞增多，通常与抗体斑块相邻。在AD患者中，CSF衍生的活化CD8+T细胞与多项认知任务的得分呈负相关，而与海马旁区域的微结构损伤呈正相关。与这些发现一致，AD患者脑脊液中CD8+和CD4+效应记忆和晚期效应T细胞均增加，而中央记忆T细胞减少。有趣的是，这些晚期效应T细胞在轻度AD中增加最多，在严重AD中恢复到控制水平，表明这些细胞参与了早期病理过程。

除了脑实质和脑脊液中T细胞的活动外，大量研究表明在AD患者的血液中也存在CD4+和CD8+T细胞群的变化，这与认知能力下降有关并表现出性别依赖性差异。

具体来说，在AD患者中，初始T细胞减少，而AD患者和MCI患者的效应记忆和终末分化或晚期分化的效应T细胞增加。AD患者的TEMRA细胞增加，表现出增强的TCR信号传导，并且与认知能力下降呈负相关等。总之，大多数数据表明AD患者的循环T细胞比健康对照者表现出更活跃的表型。

Th17细胞是促炎性T辅助细胞，与自身免疫性疾病和炎症性疾病有关。IL-6和IL-1b是Th17分化所需的细胞因子。

在过去五年中描述AD相关细胞因子变化的六项系统评价和荟萃分析中，有四项包括IL-6，有三项中显示AD和MCI患者循环中的IL-6水平较高。与健康对照组相比，AD患者中产生Th17的CD4+和CD8+T细胞的百分比更高，并且在AD的前驱期，Th17细胞的频率增加最多。后一项研究表明Th17细胞在AD早期阶段的作用在疾病过程中会加剧。此外，在整个队列中，发现Th17细胞比例与总Tau或pTau181呈正相关，与CSF中的Aβ42/Aβ40比率呈负相关。

总之，这些发现表明Th17细胞与AD相关的神经病理学和神经变性之间存在潜在关系。

除了上述细胞类型之外，Tregs在确保大脑免疫稳态和预防自身免疫性方面发挥了重要作用，几项研究报告了AD和MCI患者的Treg数量更多，而Treg的比例越高，也与MCI患者更好的认知能力相关。

也就是说，多项研究表明Treg在AD早期疾病阶段具有神经保护功能。

3. 影响AD适应性免疫的潜在因素

不同的因素可能会启动T细胞活化或影响AD中的T细胞反应。在过去十年中进行的研究已经确定了许多AD风险位点，这些位点被映射到60多个不同的基因，而在参与适应性免疫反应的九个风险基因中，有六个与T细胞功能和反应直接相关，三个风险基因参与调节性T细胞反应。

载脂蛋白E4（APOE4）等位基因的携带者是迟发性AD的主要遗传风险因素。

各种研究表明APOE在先天免疫中的作用，但迄今为止，APOE等位基因对适应性免疫的影响尚未得到充分研究。最近的一项研究提供了证据表明APOE，尤其是APOE4等位基因，诱导神经元MHC-I过度表达，并表明这可能作为来自压力或受伤神经元的“吃我”信号，可能对大脑内的小胶质细胞和/或T细胞实质。

与此一致，早期的一项研究发现，与其他基因型相比，纯合APOE4AD病例在海马中具有最多数量的浸润T细胞。这些研究提供了第一个证据，即APOE4分别通过神经元和抗原呈递细胞的MHC-I和MHC-II呈递来调节T细胞反应。

因此，这些发现强调了在研究免疫学变化和为AD患者设计免疫疗法时考虑APOE等位基因状态的必要性。

病毒抗原，它们与自我抗原具有序列或结构相似性，从而在遗传易感个体中启动针对自蛋白的适应性免疫反应。

例如，针对AB42的特异性单克隆抗体确实与五种不同的病毒抗原形成了中度至强反应。不同的嗜神经病毒与更高的AD风险有关，同时与T细胞在CNS中的积累和浸润有关。摄入CNS的神经性病毒使用脑膜淋巴细胞扩散到可以启动免疫反应的宫颈淋巴结。病毒清除后，大脑驻留记忆CD8+T细胞（Trm）保留在原始感染部位。CD8+TRM可预防病毒的再感染，但也可以分泌影响小胶质细胞稳态功能并增加AB积累的细胞毒性IFN-C。在AD大脑中发现了疱疹病毒，并与AB斑块相关。

总之，尽管病毒感染和AD之间没有建立因果关系，但在神经退行性疾病中，TCR识别的自我和非自身抗原将为我们提高我们对AD中适应性和抗病毒免疫反应的理解提供重要的步骤。

小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，在对损伤或病原体的反应以及维持大脑稳态方面发挥着至关重要的作用。大量研究表明，小胶质细胞在AD中发生了改变，与稳态小胶质细胞相比，从炎症和神经退行性小鼠模型中分离出的小胶质细胞无法抑制T细胞增殖的能力。这表明神经退行性疾病中的小胶质细胞失去了防止神经元丢失和向T细胞提供致耐受性信号的能力。

这些发现表明，PLCG2中的错义变体通过增加小胶质细胞抗原表现并诱导适应性免疫反应来降低AD的风险。

4. AD动物模型中T细胞的调节

上述提到的临床研究描述了T细胞和相关细胞因子在AD患者中如何差异，并且与AD病理学标志有关。在本节中，将转向动物模型，以了解对T细胞在AD相关病理中起着复杂作用的更多机制见解。

有两项使用不同AD小鼠模型的研究出现了矛盾的结果：1）5XFAD小鼠模型与缺乏T、B和NK细胞的小鼠模型杂交产生的小鼠会加重Aβ病理学并造成更多的神经炎症，以及小胶质细胞的吞噬能力降低；2）当App/ps1小鼠与缺乏T和B细胞的RAG2基因敲除小鼠交叉时，产生与上述完全相反的效果。然而，造成这种后果的原因仍不清楚。

尽管大多数研究都集中在Aβ病理上，但对T细胞反应与TAU病理学之间的相互作用知之甚少。之前的工作表明在早期疾病阶段利用抗CD3抗体耗竭T细胞，虽然可以缓解空间认知缺陷，但Tau磷酸化和沉积水平不变，相反，也有研究指出T细胞的耗竭降低了Tau转基因动物海马中炎症基因的表达。因此，需要更多的证据支持T细胞在Tau病理学中的作用。

此外，也有研究陆续报道了CD8+T细胞消融改变了海马中的神经元和突触相关的基因表达。因此，在AD期间浸润大脑的CD8+T细胞可能直接参与神经元功能障碍和突触可塑性的调节。针对于Treg细胞，Treg的耗竭既有对AD相关病理的有益和有害影响，这取决于疾病的阶段，比如说在早期疾病阶段使用APP/PS1和3XTG小鼠模型中使用抗CD25抗体的Treg耗尽，加速了认知缺陷的发作，CD11b反应性增加，但降低了小胶质细胞对AB斑的募集。通过IL-2治疗扩增Tregs和过继转移CD4+CD25+Tregs都能够恢复认知能力、逆转免疫学变化并降低抗体负荷。

综上所述，一旦我们了解了不同T细胞亚群在早期和晚期AD病理学中所起的有害或有益作用，使用治疗剂选择性地抑制它们对大脑的浸润是控制它们对神经退行性过程的贡献的另一种方法。

例如，阻断VLA-4的整合素（CD49d或那他珠单抗）是一种对多发性硬化症（MS）非常有效的治疗方法，可降低CD3+T细胞与BBB内皮的相互作用和粘附，并减少AD小鼠模型大脑中的CD4+免疫反应性、小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生。重要的是，Aβ病理学和tau过度磷酸化得到改善，认知缺陷得到恢复。在未来，在AD进展的不同时期调节特定T细胞亚群的进入可能是减缓疾病病理学的关键。

总之，上述动物研究向我们展示了不同T细胞亚群在淀粉样蛋白和tau病理学背景下的复杂相互作用。T细胞与早期和晚期疾病阶段的认知障碍直接相关，但也可以通过释放免疫耐受机制的刹车来对抗AD相关的病理学。

5. 结论

综上所述，这篇文章提出了一种机制，其中AD的遗传易感性有助于改变某些个体的适应性免疫反应，在这些个体中，（病毒）感染更容易触发功能失调的免疫反应，并且在某些情况下可能导致T细胞与结构相似的与AD相关的自身肽发生交叉反应。

这种称为分子模拟的过程可以进一步在AD中产生和维持炎症，最终导致观察到的衰老和终末分化T细胞数量增加。同时，个体的基因构成和累积的AD病理阻碍了各种脑屏障的功能。这导致淀粉样蛋白的积累增加，并适应细胞毒性T细胞和免疫衍生分子进入大脑。在脑实质内，这些T细胞会对神经元功能和认知过程产生不利影响。重要的是，探究与AD相关的遗传变异的新研究表明，增强的抗原呈递和T细胞浸润也与降低AD风险相关。

总之，虽然还有很多有待发现，但我们确信 AD 的免疫学变化并不局限于中枢神经系统。因此，我们鼓励未来的研究在研究 AD 的免疫过程时整合外周变化。

图4. 阿尔茨海默病中T细胞反应改变的潜在机制。

解读文献：

【1】 GBD 2016 Dementia Collaborators. Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other dementias, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019 Jan;18(1):88-106. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30403-4. Epub 2018 Nov 26. PMID: 30497964; PMCID: PMC6291454.

【2】 2021 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2021 Mar;17(3):327-406. doi: 10.1002/alz.12328. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33756057.

【3】 van Olst L, Coenen L, Nieuwland JM, Rodriguez-Mogeda C, de Wit NM, Kamermans A, Middeldorp J, de Vries HE. Crossing borders in Alzheimer's disease: A T cell's perspective. Adv Drug Deliv Rev. 2022 Sep;188:114398. doi: 10.1016/j.addr.2022.114398. Epub 2022 Jun 30. PMID: 35780907.

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