第二款AD新药快要来了？解析阿尔茨海默病疗法的前世、今生与未来

2022-08-07 23:08

近日，美国FDA授予卫材和渤健的阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)在研疗法Lecanemab优先审评资格，评审的目标完成时间为2023年1月6日。这款疗法靶向β淀粉样蛋白原纤维，旨在治疗AD引起的轻度认知损害。Lecanemab或将成为继Aduhelm（阿杜那单抗）之后，AD领域的第二款针对淀粉样蛋白的获批新药。

最新数据显示，全球已有痴呆症患者5500万，而且每三秒钟就会有一例新发患者，其中有60%-80%是由AD所导致的痴呆。我国目前约有AD痴呆患者1000万，预计到2050年将超过4000万。

AD主要表现为认知功能和精神行为异常，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残致死的第三大疾病。

AD防治形式严峻，那么现有药物对AD的防治作用如何？又有哪些未来可期的在研药物？此外，展望未来，AD治疗领域又有哪些发展新趋势？

仅有6款药物获FDA批准，治疗效果有限

截至目前，FDA仅批准过6个AD治疗药物，即多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、美金刚-多奈哌齐复方制剂和阿杜那单抗。

从机制上来看，多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏均为胆碱酯酶抑制剂，对于改善轻中度AD患者的认知功能、日常生活能力具有确切的疗效。

盐酸美金刚是另一类AD治疗一线药物，也是FDA批准的第一个用于中重度痴呆治疗的药物。美金刚作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统，是具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，能够选择性改善一些关键认知障碍，例如语言、记忆、定向力、行为、视空间能力。

目前，国内外专家已基本达成共识，AD治疗的关键在于及时诊断和干预。据相关数据显示，AD患者从轻度到重度进展平均需要8-10年，而从轻度认知障碍发展为轻度痴呆平均只要2-6年的时间。把握黄金窗口期及时诊断治疗，可极大延缓疾病进展。

为了鼓励早期AD新药的研发，2018年FDA修订了2013年版的早期AD药物《研发指南》，关于临床试验终点的选择方面，FDA指出将摒弃双指标评估原则（即认知+功能），在AD早期阶段的药物研发中接受生物标志物评估结果改善作为临床终点。

继胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂之后，在2021年，我们迎来了抗Aβ新药Aduhelm。Aduhelm基于替代终点Aβ获批，用于治疗患有轻度认知障碍或处于轻度痴呆状态阶段的患者，填补了AD临床前期药物治疗的空白。

在我国，2019年重塑肠道菌群的AD新药甘露特钠胶囊获批上市，这是中国原创、国际首个靶向脑肠轴的AD新药，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知障碍。

绝大多数AD药物仅用于改善部分症状，无法逆转疾病进程，部分药物甚至会带来脑水肿等严重副作用，无法长期服用。近二十余年，围绕AD主要病理生理机制的药物研发尚未得到圆满结局。

抗Aβ仍是主流，创新疗法不断涌现

根据Alzheimer’s disease drug development pipeline报告显示，全球共有AD在研药物143个，31个药物处于临床三期，其中21个为疾病修饰治疗药物，以Aβ为靶点的药物最多，并且取得了可喜的进展。

▲图 1 药物研发进展情况（分不同机制）

资料来源：Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2022

备注：截至2022年1月

▲资料来源：Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2022

卫材和渤健共同研发的Lecanemab是一种人源化的抗Aβ原纤维单克隆lgG1抗体，通过小胶质细胞介导清除毒性Aβ聚集体。

根据Lecanemab2期试验结果显示，在核心双盲期的18个月中，每月10mg/kg、每两周10mg/kg治疗组疾病进展得到延缓。

以ADCOMS（Alzheimer’s Disease Composite Score，阿尔茨海默症综合评分）改善结果为例，与安慰剂组评分结果相比，每月10mg/kg组改善27%，每两周10mg/kg组改善30%。

▲图 2 ADCOMS评分结果

资料来源：Alzheimers Res Ther. 2021 Apr 17;13(1):80

在2期试验开放延展期中，无论是新治疗组还是再治疗组，Lecanemab均能够显著降低患者大脑中的淀粉样蛋白水平。这表明，Lecanemab持续治疗的临床效益仍然存在。

▲图 3 Lecanemab在2期开放延展期的研究结果

资料来源：卫材2020年年报

另一款针对Aβ药物Donanemab，由礼来研发，同样在去年6月获得FDA授予的突破性疗法认定。Donanemab2期临床数据显示，与安慰剂组相比，接受donanemab治疗的患者iADRS综合评分下降更少，差值为3.20（donanemab的评分变化-6.86，安慰剂组的评分变化-10.06；P=0.04）。

▲图 4 iADRS综合评分结果

资料来源：N Engl J Med,2021;384-1691:1704

此外，Alzheon公司的在研药物Valiltramiprosate可以阻断与阿尔茨海默病患者认知功能下降相关的可溶性淀粉样蛋白寡聚体的形成，具有改变AD疾病病程的潜力。今年2月，Alzheon公司宣布，Valiltramiprosate在2期临床试验中获得积极生物标志物结果：接受治疗6个月后，AD患者血浆生物标志物获得临床相关且具有统计学意义的减少，患者同时获得记忆改善。

除了抗Aβ在研药物外，多种创新疗法正在不断涌现。

在抗Aβ药物研发历经长达10余年的挫折后，一些公司也开始关注以tau蛋白为靶点的治疗，例如：

在经历BACE-1抑制剂lanabecestat的失败后，礼来于2018年以18亿美元取得了AC Immune的Morphomer™平台技术的授权，以开发tau蛋白聚集抑制剂，重点开发AC Immune的主打候选产品ACI-3024。

2020年，渤健以27亿美元（3.5亿美元的预付款）获得Sangamo Therapeutics公司的ST-501抗tau蛋白抑制剂的许可。

前沿创新技术也正在被应用于AD治疗方案的探索。2021年，罗氏与Shape Therapeutics公司达成30亿美元合作，罗氏将利用后者的RNA编辑平台RNAfix™，用于腺相关病毒研究，以开发针对阿尔茨海默症特定靶点的基因疗法。

此外，神经保护治疗、炎症调节剂、抗氧化剂、调节细胞钙稳态等多种治疗方案正在研究中，以探索其对AD患者的潜在作用。

▲图 5 阿尔茨海默病在研药物涉及多种机制

资料来源：Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2022

非药物治疗正在兴起

近年来，数字技术成熟度不断提高，例如，传感技术、通信技术、脑机接口、大数据计算、人工智能等，这为中枢神经系统疾病领域带来了创新疗法。就阿尔茨海默病来说，脑机技术、数字疗法正处于发展初期阶段，或将为AD患者带来药物之外的治疗方案。

传统或狭义的脑机接口(Brain-computer interface, BCI)是指利用中枢神经系统产生的信号，在不依赖外周神经或肌肉的条件下，将患者的感知觉、表象、认知和思维等直接转化为动作，在大脑与外部设备之间建立直接的交流和控制通道，其目的主要是为患者提供可选的与外部世界通信和控制的方式，以改善或进一步提高他们的生活质量。

这类BCI系统主要由大脑向外部设备输出通信或控制指令，并把结果通过神经反馈给用户形成闭环以调节其脑活动信号，从而提升脑机交互的性能。

▲图 6 传统或狭义的BCI系统示意图

资料来源：中国人工智能产业发展联盟

由清华大学和博睿康科技提出的微创植入闭环脑机接口系统是一种新型的双向脑机接口系统。微创脑机接口系统将硬币大小的体内机埋在颅骨中，采用无线供电模式，体积更小，既保证了能够长期可靠采集脑电信号，又能实现闭环反馈刺激，是一种长期稳定可靠的闭环双向脑机接口。

这一微创脑机系统为脑疾病治疗突破，未来或将为阿尔茨海默病的患者，乃至癫痫、抑郁症患者提供全新的治疗方案。

除此之外，另一类BCI主要由外部设备或机器绕过外周神经或肌肉系统直接向大脑输入电、磁、声和光的刺激（输入式BCI），以调控中枢神经活动。

例如，深部脑刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)、经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)、经颅直流/交流电刺激(Transcranial Direct/Alternating Current Stimulation, tDCS/tACS)和经颅超声刺激(Transcranial Ultrasound Stimulation, TUS)。

Cognito Therapeutics公司基于Gamma频率神经调节平台技术，通过特定声光刺激调整Gamma神经振荡，从而促进大脑中的小胶质细胞转变为吞噬形态，帮助消除大脑中的淀粉样蛋白沉积，从而改善患者的认知功能，这种非侵入式疗法为阿尔茨海默病带来曙光。

数字疗法是一种向患者提供的、基于循证医学证据的治疗措施或干预措施。这些干预措施由高质量的软件程序驱动，其本质是服务的数字化，核心功能则是用于预防、管理或治疗某种疾病。它们可以单独使用，也可以与药物、设备或其他疗法协同使用。

针对阿尔茨海默病，数字疗法更多是通过心理疗法的数字化赋能实现早筛、辅助治疗及康复训练。目前，主要应用的心理类疗法包括行为认知疗法(CBT)、行为激活疗法(BA)和接纳承诺疗法(ACT)等类型。

今年1月，望里科技基于移动端的“认知功能障碍治疗软件”获批上市，这款数字疗法产品是国内神经领域第一个获得批准的移动应用，基于智能化算法，为认知障碍患者提供专业训练，进而改善和提升大脑认知功能。

阿尔茨海默病为社会带来了沉重的疾病负担，虽然现有的治疗方案尚未得到圆满结果，但短期的挫折并不会影响有志之士对AD治疗方案乃至治愈方案的探索。未来，多家制药企业的临床3期结果令人期待，更新的技术平台也将为神经科学带来更多的创新治疗方案。

【参考资料】

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1.FDA官网，绿谷医药科技官网，卫材微信公众号，礼来官网

2.《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》，《中华医学杂志》2018年第13期3.Jeffrey Cummings et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline:2022[J]. Alzheimer’s Dement,2022; 8:e12295 DOI: 10.1002/trc2.12295

4.Chad J. Swanson et al. A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with Lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody[J]. Alzheimer's Research & Therapy,2021,13(1):80. DOI: 10.1186/s13195-021-00813-8.

5.Mark A. Mintun et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease[J]. N Engl J Med,2021;384-1691:1704. DOI:10.1056/NEJMoa2100708

6.《继续针对β淀粉样蛋白，两款阿尔茨海默病疗法获突破性疗法认定》，药明康德，2021年6月

7.《FDA授予阿尔茨海默病疗法优先审评资格，有望加速获批》，药明康德，2022年7月

8.《口服阿尔茨海默疗法2期临床结果积极，显著改善生物标志物水平》，药明康德，2022年2月

9.《拿证！望里科技获首张移动端精神/神经类“数字药品”注册证》，动脉网，2022年1月

10.《脑机接口技术在医疗健康领域应用白皮书》，中国人工智能产业发展联盟，2021年

11.《纵览阿尔茨海默症领域交易趋势》，IQVIA，2022年5月

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