Nature：首次使用非病毒精确基因组编辑开发出的neoTCR-T细胞在临床试验中治疗实体癌并取得积极进展

人类免疫系统在T细胞表面上有特定的受体，即T细胞受体（TCR），可以专门识别癌细胞并将它们与正常细胞区分开来。这些受体对每名患者来说都是不同的，因此找到一种有效的方法来分离它们并将它们导入到T细胞中，以产生一种个性化的T细胞疗法来治疗癌症，是使这种方法大规模可行的关键。

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校和PACT制药公司的研究人员首次使用CRISPR技术将外源基因导入到称为T细胞的免疫细胞中，使得这些经过基因改造的T细胞集中攻击癌细胞，潜在地让正常细胞不受伤害，从而提高免疫疗法的有效性。相关研究结果于2022年11月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy”。论文通讯作者为加州大学洛杉矶分校的Antoni Ribas博士、PACT制药公司的Stefanie J. Mandl博士和Susan P. Foy博士。

CRISPR技术以前曾被用于人体中去除特定的基因，使免疫系统能够更有效地对抗癌症。在这项新的研究中，这些作者开发了一种基于CRISPR/Cas9非病毒精确基因组编辑的临床级方法，同时敲除T细胞中的两个内源性TCR基因：TCRα（TRAC）和TCRβ（TRBC），并在TRAC基因座上插入新抗原特异性TCR（neoantigen-specific TCR, neoTCR）的两条链，所使用的neoTCR是从患者自身的循环T细胞中分离出来的，由此获得的T细胞称为neoTCR-T细胞。

16名难治性实体癌（包括结肠癌、乳腺癌和肺癌）患者首次在neoTCR-T细胞剂量递增的1期临床试验（NCT03970382）中接受了多达三种不同的neoTCR-T细胞输注，每种neoTCR-T细胞都表达了患者特异性的neoTCR。一名患者出现了1级细胞因子释放综合征，一名患者出现了3级脑炎。在接受neoTCR-T细胞输注前，所有患者都接受清除淋巴细胞的化疗，并且在化疗后出现预期的副作用。在接受neoTCR-T细胞输注后，5名患者病情稳定，其他11名患者出现疾病进展。在接受neoTCR-T细胞治疗后的肿瘤活组织中检测到neoTCR-T细胞，其频率高于治疗前表达内源性TCR的T细胞。

图片来自Thomas Splettstoesser (Wikipedia, CC BY-SA 4.0)。

这项新研究报告了一种从患者自身血液中分离这些TCR的有效方法，该方法最初由Ribas博士与西雅图系统生物学研究所所长James Heath博士和诺贝尔奖获得者David Baltimore博士合作开发，并由PACT Pharma公司进一步开发到临床。在从血液中分离之后，利用CRISPR基因编辑将neoTCR导入到T细胞中，从而重新引导它们识别癌症。

Ribas博士说，“这是开发癌症个性化治疗的一个飞跃，在这种个人化治疗中，分离出专门识别患者自身癌症突变的neoTCR，用于治疗癌症。如果没有新开发的使用CRISPR技术在单一步骤中替换临床级T细胞的内源性TCR的能力，产生一种个性化的抗癌T细胞疗法是不可行的。”

这项新研究证实了分离和克隆多种识别突变新抗原的neoTCR、利用单步骤非病毒精确基因组编辑同时敲除内源性TCR和敲入neoTC和以临床等级制造neoTCR-T细胞的可行性，输注多达三种neoTCR-T细胞产品的安全性，以及将neoTCR-T细胞递送患者体内肿瘤中的能力。

参考资料：

Susan P. Foy et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05531-1.

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来源: qq

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