Nature：想要让癌症治疗变得更加有效？使用疗法的时间很关键！

2022-12-12 12:12

肿瘤细胞立足和生长的能力取决于免疫系统对抗肿瘤的有效性，癌细胞与病原体一样，能被特定的免疫反应所识别并锁定，在此基础上，癌症免疫疗法旨在加强机体的免疫反应，从而更好地帮助抵御疾病的发生；此前研究人员通过研究发现，免疫系统的激活是根据一天中的时间来进行调节的，其提示人类机体会在清晨的效率达到一个高峰。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses”的研究报告中，来自瑞士日内瓦大学等机构的科学家们通过研究发现，免疫系统的节律性（尤其是树突细胞，其是免疫系统的哨兵）或许会对肿瘤的生长以及免疫疗法治疗的有效性产生前所未有的影响，相关研究结果或许表明，简单地改变治疗的时间就能极大地增强其治疗有效性。

生物钟会以大约每24小时的节律来调节生物体机体的大部分生理学过程，而免疫系统也不例外，通过研究淋巴系统中树突细胞的迁移过程（免疫反应最基本的元素之一），研究人员强调了一种事实，即免疫激活会在一天内摆动，并且在晚期行为静息期达到高峰。

这项研究中，研究人员重点对癌症进行了研究，以此来评估这种时间上的调控是如何影响肿瘤的。研究者在一天中的6个不同的时间点给各组小鼠注射黑色素瘤细胞，随后对肿瘤生长进行了为期两周的监测，仅通过改变注射时间，研究人员就观察到了令人惊讶的结果，即在下午植入的肿瘤生长地较少，而在夜晚植入的肿瘤肿瘤生长速度较快，这或许与小鼠机体免疫系统激活的节律相一致。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36470303/

随后，研究人员利用没有免疫系统的小鼠重复了相关实验，结果发现或许并不存在任何与时间相关的差异，这就证实了后者的确是由免疫反应所诱导的，首个被激活的免疫细胞就是皮肤中的树突细胞，24小时后其出现在淋巴结中，随后T细胞就会被激活来攻击肿瘤；此外，通过抑制树突细胞的内部时钟，免疫系统激活的节律就会消失，这就证实了其发挥的关键作用。

最后，研究人员在一天中的不同时间对肿瘤在同一时间植入的小鼠进行免疫疗法，结果发现，这种治疗性疫苗由肿瘤特异性抗原组成，其与用于治疗患者的疫苗非常相似，当在下午给药时，患者所得到的有益效果会再次增加。

为了搞清楚是否这些研究结果能在人类机体中重复，研究人员对利用癌症疫苗治疗黑色素瘤的患者的数据进行了再次分析，这些患者机体中黑色素瘤特异性T细胞对于清晨进行的治疗反应较好，这一点符合人类的昼夜节律特性，而与小鼠相反，因为小鼠是夜行动物，这一研究结果让研究人员振奋人心，但这仅仅是一项由10人组成的小队列的回顾性研究。目前研究人员想进一步通过临床研究来证实并完善这些临床研究结果，然而，一种疗法会因在一天中被施用的时间而变得更加有效，这一观点让研究人员觉得非常不可思议。

综上，本文研究结果表明，抗肿瘤免疫成分的昼夜节律不仅对于肿瘤尺寸的控制非常重要，而且还能在开发新型疗法上被利用。

原始出处：

Wang, C., Barnoud, C., Cenerenti, M. et al. Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses. Nature (2022).doi：10.1038/s41586-022-05605-0

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