Nature等两篇论文发布突破性成果：癌细胞暴露在高黏度环境中移动得更好，转移潜能增加
图片显示由乳腺癌细胞组成的肿瘤细胞如何在高粘度(8 cP)条件下比在低粘度(0.7 cP)条件下分离得更快和移动得更多
人体是由超过10亿个细胞组成的，这些细胞结合在一起形成了我们身体的组织和器官。然而，细胞是一种动态结构，通过不同的技术，在体内移动以完成各种功能，如愈合伤口或将营养物质运送到其他组织。
了解癌细胞是如何在这些受限的环境中移动和做出决定是很重要的，因为90%的癌症相关死亡都与转移有关
Konstantinos Konstantopoulos和Miguel A. Valverde 在过去的6年里，研究癌细胞是如何通过机械激活离子通道(刺激细胞膜变形)，利用离子移动来适应不同的机械压力和环境的。这项研究的结果公布在Nature和Nature Communications杂志上。
在这两项新研究中，科学家们提出问题：
1)癌细胞如何使细胞前缘和后缘的离子运输机制两极化，以便在狭窄的空间内移动；
2)当液体粘度高时，癌细胞如何优化运动。
为了解决这些重要问题，他们研究了细胞在生物工程技术生成的三维介质中的运动，这与细胞在我们体内正常运动的路径类似。他们利用高分辨率显微镜定位了细胞内的关键蛋白质，记录了细胞体积、离子运动和电活动，并评估了对癌症进展重要的不同基因的表达如何变化。
在发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的第一项研究中，国际团队发现，癌细胞可以通过在细胞前缘吸收水分并在细胞后缘释放水分，在密闭空间中移动。它们不需要与周围组织壁建立分子相互作用。Valverde博士解释说:“它的工作原理就像一个液压螺旋桨，类似于汤姆·克兰西在小说《猎杀红色十月》中虚构的驱动潜艇的装置。”
"通过简单地将水从细胞的前缘转移到后缘，癌细胞可以在有限的空间内移动"
在现实生活中，这是可能的，因为在它们的前缘，细胞积累了一个离子运输系统，即钠/质子交换器（NHE1），它用钠给细胞充电，增加渗透压，有利于水进入细胞。
与此同时，癌细胞将SWELL1蛋白集中在后缘。SWELL1(也称为LRRC8A)是一种氯离子通道，在细胞含水量增加时激活，促进氯离子和水的排出。
这两个离子传输系统在前缘和后缘协同作用的最终结果使细胞运动成为可能。更重要的是，该研究表明，这两个系统的活性对于癌细胞在血管外的运动和转移的发展是必不可少的。
在发表在《自然》杂志上的第二项研究中，科学家们质疑细胞环境黏度的变化是如何影响癌细胞的移动和行为的。
粘度衡量的是流体对任何进入或与流体一起运动的物体施加的阻力。因此，常识和基础工程表明，惰性粒子在高粘度介质中移动得更慢。
科学家们现在已经证明了一种先天看来似乎有悖直觉的效应:高粘度促进了肿瘤细胞的迁移、侵袭，以及肿瘤细胞的外渗(从血管中流出)和肺定殖。
"与惰性颗粒不同，暴露在高粘度下的细胞移动更快"
“我们身体的细胞不断暴露在不同粘度的液体中”，巴尔韦德继续说。“在某些病理情况下，如肿瘤生长，由于异常的蛋白质降解或正常的引流通道(淋巴管)受到压迫，初始肿瘤周围的局部黏度会增加。此外，随着癌症扩散到身体的其他部位，细胞必须在充满间质液和血液的空间中穿行，这些间质液和血液比水更粘稠。”
在之前的研究中，Valverde的团队证明，细胞通过激活一种名为TRPV4的蛋白质来适应高粘度的环境。TRPV4是一种离子通道，可以促进钙进入细胞，否则不可能，因为脂膜划分了细胞，离子不渗透。钙是一种元素，当在细胞内增加时，控制各种细胞功能。
考虑到这一背景，国际科学家团队假定，暴露在高粘度环境中的癌细胞可能会使用类似的机制来增强其运动性和扩散。他们是对的……这带来了有趣的惊喜!!
通过将癌细胞暴露在高粘度环境中，他们观察到对这种刺激做出反应的第一个细胞元素是蛋白质肌动蛋白，它是细胞骨架的一部分，塑造了细胞的主体。这启动了一连串的分子事件，最终以TRPV4通道的激活结束，而TRPV4通道又反过来激活了一连串的细胞内事件，导致细胞骨架的增强和运动蛋白的激活。
有趣的是，通过所有这些变化，细胞改变了它们的迁移方式，不再使用水的运动。在这种情况下，它们利用细胞的“骨架和肌肉”，以及与周围墙壁的相互作用来推动自己更快。用UPF的selma Serra博士的话来说，“这就好像细胞在高粘性负荷下去健身房进行了艰苦训练，当它们在从原发肿瘤到远处转移的最终目的地的过程中受到身体上的挑战时，它们的表现会更好。”
该研究的作者还发现，细胞不仅在被高粘度液体包围时移动得更快，而且在它们之前接触过这种液体后又被移走时也会移动得更快。换句话说，细胞不仅能检测到黏度升高并对其做出反应，还能对其暴露在这种情况下的情况形成记忆。
“细胞发展机械生物记忆，增强癌症的扩散”
绝大多数细胞生物学研究是在粘度接近水的细胞培养基中进行的。研究员Konstantopoulos博士解释说:“在我们的工作中，我们第一次确定了细胞如何检测和响应健康和病人体内常见的生理相关液体粘度水平。细胞用来适应介质粘度变化的分子机制的定义是一个绝技我们必须改变我们先入为主的观念，即哪些细胞元素最先对这种机械刺激做出反应。”
细胞的结构元素——它们的肌动蛋白和肌凝蛋白细胞骨架——与调节细胞体积的离子运输和水的机制之间的巨大协调标志着我们对细胞机制生物学的理解的重大突破。
Valverde博士解释了这一重大突破，证明癌细胞有能力在高粘度环境下对预暴露/预适应形成记忆，并强调了团队合作的重要性。“我们的论文也是需要多学科合作的一个很好的例子——生物工程师、遗传学家、理论生物物理学家、细胞生物学家和生理学家——每个人都有不同但互补的方法，这使我们能够寻求复杂问题的答案，”他总结道。
接下来是什么?对药物开发的影响
研究原发肿瘤和从原发肿瘤扩散的癌细胞在疾病进展和侵入组织微环境期间，如何对体内细胞外液粘度的局部变化作出反应，将是非常有用的。开发和优化生物传感器，使实时测量细胞外液粘度和活体动物癌细胞成像将是解决这一问题的关键。“在这个阶段，我们不能提出一种特定的分子干预来对抗癌症转移，但我们相信，我们在研究中发现的分子和途径可以用作可能的癌症治疗的药理学靶点，”Valverde解释说。
参考文献：Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination
来源：生物通
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