铜死亡研究2022丨研究论文大爆发，这15篇论文及大数据分析帮你理清研究思路

科学

2022-11-06 23:11

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

（👆，只要有SCI论文，就可全家申请到美国绿卡）

关键词：铜死亡；基金；临床科研

导言：

为辅助课题选题及国自然基金撰写，熟悉最新研究热点和进展；尤其是协助找到最新的课题，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。

本次解读“铜死亡”相关的研究大数据分析。

1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于铜死亡研究的课题共有529项（关键词：copper cell death）。从2011开始资助的项目数量在26-35项之间，2022年有29项。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

2，论文质量和增速

到2022年11月5日，铜死亡研究领域已经发表了1,543篇PubMed收录的论文。2011年仅有44篇论文，2022年到目前已经发表了273篇论文；论文发表数量增速堪比火箭。

铜死亡研究成果10.5%发表在9分+期刊。

(铜死亡研究发表的期刊分布及时间分布）

3，为什么铜死亡研究受到如此多的关注？

弄清细胞死亡的机制，一直以来都是疾病研究的重要切入点，其中，细胞非程序性死亡的研究更是重中之重，在肿瘤、自身免疫病、退行性疾病、代谢疾病等领域都非常热门。目前为止，细胞非程序性死亡最受关注的方向包括：
* 三种调节性坏死（坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡）；
* 凋亡的线粒体途径，凋亡的死亡受体途径（ TNF 受体家族）。
（PMID:30311620；PMID:31100266）

除了以上的经典热门研究视角以外，最近一段时间，铜死亡视角的研究取得了一系列突破性进展，给很多疾病的解决之道带来了新的希望。

（铜引发有毒的线粒体蛋白质聚集。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35298241/）

铜死亡指的是，当铜的浓度超过一定阈值，对机体细胞产生的致死作用。这一现象早已得到重视，并应用于临床，比如双硫仑+铜离子治疗肿瘤的方案，就是基于铜死亡现象的疗法。进一步弄清铜死亡的具体机制，实现更精细的靶向个体化治疗，一直是铜死亡研究领域的关注重点。
研究揭示，铜本身不会对线粒体呼吸产生很大影响，但在呼吸活跃的细胞中，会体现出很强的铜毒性，其可能机制为：铜作用于三羧酸循环中的脂酰化酶，而高呼吸状态、高代谢的细胞中脂酰化酶数量非常高。（PMID:35298241；PMID:33291628）
铜死亡研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。
为了解目前在铜死亡领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢铜死亡研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。

精选文献思路速览：

■ 威尔逊病中的ATP7B 基因型和慢性肝病治疗结果：功能丧失变异体的存活率更差。[10]
■ 抑制 BCL2 家族成员可提高铜螯合在 BRAFV600E 驱动的黑色素瘤中的疗效 [15]
■ 由仿生聚合物纳米颗粒介导的化疗通过放大内质网应激和线粒体功能障碍来增强肿瘤免疫治疗。 [2]
■ 仿生纳米粒子直接重塑免疫抑制微环境，促进胶质母细胞瘤免疫治疗。[5]
■ 通过纳米粒子介导的铜伴侣抑制恢复肿瘤细胞的免疫原性以增强癌症治疗。 [6]
■ 设计用于自噬增强和涉及铁死亡的癌症纳米治疗的双催化纳米药物。 [7]
■ 氧化铜纳米颗粒通过Cu/Zn 超氧化物歧化酶1 (SOD1) 的错误折叠引发巨噬细胞死亡。 [8]

■ HMGB1 是铜死亡相关无菌炎症的介质 [11]
■ Cuproptosis：一种铜触发的线粒体细胞死亡方式 [12]
■ 铜通过靶向脂酰化的 TCA 循环蛋白诱导细胞死亡。 [1]

■ 铜死亡：铜诱导细胞死亡的细胞和分子机制 [13]
■ 铜伴侣 CCS 促进铜与 MEK1/2 结合以促进激酶活化 [14]
■ 一种酶工程无孔铜(I) 配位聚合物纳米平台，用于基于铜死亡的协同。 [3]
■ 线粒体功能障碍重新激活了驱动线粒体疾病模型中铜依赖性免疫抑制的甲胎蛋白表达。[4]
■ 铜会引起蛋白质聚集，这是一种由分子伴侣补偿的有毒过程。 [9]

检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：November 06, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）
检索词：(copper[Title/Abstract]) AND (metabolism[Title/Abstract]) OR (cell[Title/Abstract]) AND (copper[Title/Abstract]) AND (death[Title/Abstract]) OR (Cuproptosis[Title/Abstract]))

一，铜死亡研究论文大数据分析

铜死亡论文发表的

时间和国家分布

全球已经在铜死亡领域发表了1,543篇Medline收录的文献；我们用文献鸟检索最近三年的数据，得到519篇，对这些文章进行分析。
时间分布显示，可以看到针对铜死亡的研究论文数量，2019年有80篇，2021年为91篇,2022年至今为269篇。
国家分布可以看到，
中国发表的研究论文数量为248，占47.8%，排在第一位。
美国发表的文章数占11.9%，排在第二位；
印度、意大利和巴西分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

中南大学、哈佛大学和麻省理工学院博德研究所、苏州大学、阿里加尔穆斯林大学（印度）、重庆医科大学、四川大学、奥本大学(美国)、浙江大学等所在大学发表的论文最多。

湘雅医院、武汉大学、上海市东方医院、中山大学附属第七医院、南通大学附属医院、复旦大学附属肿瘤医院等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示FDX1、SOD1、ATOX1、NPS、ULK1等是铜死亡研究中最受关注的位点。
乳腺癌、大肠癌、黑色素瘤、胃癌和肺癌等是铜死亡研究中最关注的疾病。
铜死亡研究也涉及肺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、肌萎缩侧索硬化症、膀胱癌、口腔癌、结肠癌、白血病、前列腺癌、食道癌等疾病。

（铜死亡研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢铜死亡研究？

可以看到发表铜死亡相关研究最多的五个杂志是Front Genet (IF=4.8)、 Front Oncol (IF=5.7)、 Front Immunol (IF=8.8)、 Front Pharmacol (IF=6)、 Int J Mol Sci (IF=6.2)等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。

国际铜死亡研究论文中
最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

其中伦敦大学学院的Ala, Aftab；斯坦福大学的Chan, Pak H；哈佛大学和麻省理工学院博德研究所的Tsvetkov, Peter 和 Golub, Todd R；韦恩大学(美国)的Dou, Q Ping；斯坦福大学的Dixon, Scott J和Kahlson, Martha A；德克萨斯大学西南医学中心的Tang, Daolin；巴黎大学的Kroemer, Guido；重庆医科大学的Zhang, Jun；Università degli Studi di Parma(意大利)的Tardito, Saverio等在铜死亡研究领域最为活跃。

二，铜死亡研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的SCI论文为：

Tsvetkov P, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261. doi: 10.1126/science.abf0529. Epub 2022 Mar 17. Erratum in: Science. 2022 Apr 22;376(6591):eabq4855. PMID: 35298263; PMCID: PMC9273333.[1]
Guo Y, et al. Chemotherapy Mediated by Biomimetic Polymeric Nanoparticles Potentiates Enhanced Tumor Immunotherapy via Amplification of Endoplasmic Reticulum Stress and Mitochondrial Dysfunction. Adv Mater. 2022 Sep 20:e2206861. doi: 10.1002/adma.202206861. Epub ahead of print. PMID: 36125843.[2]
Xu Y, et al. An Enzyme-Engineered Nonporous Copper(I) Coordination Polymer Nanoplatform for Cuproptosis-Based Synergistic Cancer Therapy. Adv Mater. 2022 Oct;34(43):e2204733. doi: 10.1002/adma.202204733. Epub 2022 Sep 23. PMID: 36054475..[3]
Jett KA, et al. Mitochondrial dysfunction reactivates α-fetoprotein expression that drives copper-dependent immunosuppression in mitochondrial disease models. J Clin Invest. 2022 Oct 27:e154684. doi: 10.1172/JCI154684. Epub ahead of print. PMID: 36301669.[4]
Wang T, et al. Biomimetic nanoparticles directly remodel immunosuppressive microenvironment for boosting glioblastoma immunotherapy. Bioact Mater. 2022 Jan 5;16:418-432. doi: 10.1016/j.bioactmat.2021.12.029. PMID: 35386309; PMCID: PMC8965726.[5]

被引用次数最多的论文为：

Ding F, et al. Restoration of the Immunogenicity of Tumor Cells for Enhanced Cancer Therapy via Nanoparticle-Mediated Copper Chaperone Inhibition. Angew Chem Int Ed Engl. 2022 Aug 1;61(31):e202203546. doi: 10.1002/anie.202203546. Epub 2022 Jun 21. PMID: 35642869.[6]
Li Z, et al. Engineering dual catalytic nanomedicine for autophagy-augmented and ferroptosis-involved cancer nanotherapy. Biomaterials. 2022 Jul 5;287:121668. doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121668. Epub ahead of print. PMID: 35834999.[7]
Gupta G, et al. Copper oxide nanoparticles trigger macrophage cell death with misfolding of Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD1). Part Fibre Toxicol. 2022 May 10;19(1):33. doi: 10.1186/s12989-022-00467-w. PMID: 35538581; PMCID: PMC9088059.[8]
Zuily L, et al. Copper Induces Protein Aggregation, a Toxic Process Compensated by Molecular Chaperones. mBio. 2022 Apr 26;13(2):e0325121. doi: 10.1128/mbio.03251-21. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35289645; PMCID: PMC9040851.[9]
Nayagam JS, et al. ATP7B Genotype and Chronic Liver Disease Treatment Outcomes in Wilson Disease: Worse Survival With Loss-of-Function Variants. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Sep 9:S1542-3565(22)00837-0. doi: 10.1016/j.cgh.2022.08.041. Epub ahead of print. PMID: 36096368.[10]

三，如何开启自己的
铜死亡研究

除了前面内容，您已经深信不疑的是：铜死亡研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

如Harvard Medical School的Wu, Hao目前在研的7项课题，包肿瘤细胞营养代谢的信号调控基础研究：

1) Molecular and Cellular Mechanisms of Copper-Dependent Nutrient Signaling and Metabolism
2) Unlocking the Chemical Space of Cancer-Associated Perturbations
3) FASEB SRC- The Cell Signaling in Cancer Conference: From Mechanisms to Therapy

发表的论文

(2022) Cuproptosis: Cellular and molecular mechanisms underlying copper-induced cell death Molecular cell[13]
(2021) The copper chaperone CCS facilitates copper binding to MEK1/2 to promote kinase activation The Journal of biological chemistry[14]
(2020) Inhibition of BCL2 Family Members Increases the Efficacy of Copper Chelation in BRAFV600E-Driven Melanoma Cancer research[15]

B，转化医学：

在研基金

比如UT Southwestern Medical Center的Tang, Daolin目前在研的3项课题，包括了肿瘤微环境与细胞死亡机制：

1) Mitophagy in Tumor Microenvironment

2) Mechanisms of Ferroptotic Cancer Cell Death

3) Pathologic Role of Bacterial Cyclic Dinucleotides in Sepsis

发表的论文

如Tang, Daolin的系列文章：

(2022) HMGB1 is a mediator of cuproptosis-related sterile inflammation Frontiers in cell and developmental biology[11]
(2022) Cuproptosis: a copper-triggered modality of mitochondrial cell death Cell research[12]

Hanson解读：
通过针对铜死亡论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）铜死亡研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，铜死亡的机制已经比较清楚；另一方面，目前针对铜死亡在不同类型的肿瘤、及并发症的干预效果研究还远远不够。
2）针对铜死亡研究，目前发表了1364篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。

发文最多期刊是Front Genet (IF=4.8)、 Front Oncol (IF=5.7)、 Front Immunol (IF=8.8)、 Front Pharmacol (IF=6)、 Int J Mol Sci (IF=6.2)等。有10.5%的研究发表在影响因子大于9分的期刊。
3）铜死亡研究领域广泛，除了肿瘤本身，在退行性神经疾病、代谢疾病、心脑血管病等领域都有研究。
4）针对铜死亡研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。
5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。
6）更多研究靶点分析报告，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。

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