ErbB家族大数据2022丨近20%发在9+期刊；癌症领域正转为临床应用，代谢、免疫、变性病急速跟进；这17篇论文为你导路！

科学

2022-11-17 22:11

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

（只要有SCI论文，就能全家移民美国，或回国实现抱负！）

关键词：ErbB；基金；临床科研

导言：

支持临床科研选题及国自然基金撰写，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。

本次解读“ErbB”相关的研究大数据分析。

1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于ErbB研究的课题共有13,908项（关键词：ERbB）。从2011开始资助的项目数量在770-923项之间，2022年有770项。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

2，论文质量和增速

到2022年11月14日，ErbB研究领域已经发表了17,463篇PubMed收录的论文。2011年仅有637篇论文，2021年有1,058篇论文，2022年到目前已经发表了865篇论文。

ErbB研究成果19.3%发表在9分+期刊，3.7%发表在24分以上期刊；对于这个持续了很久的热点研究质量仍然质量非常高。

(ErbB研究发表的期刊分布及时间分布）

3，为什么ErbB家族研究受到如此多的关注？

ErbB家族（表皮生长因子受体家族，EGFR家族）包括 Her1 (ErbB1 )、Her2 (Neu, ErbB2 )、Her3 ( ErbB3 ) 和 Her4 ( ErbB4 )；ErbB受体通过形成同二聚体结合配体，激活自身的酪氨酸激酶活性，招募转接蛋白，激活下游信号通路，引起细胞的生长、增殖、抗凋亡等活动；由此也成为癌症研究的热点。（我们之前写过EGFR外显子突变）

人体内的ErbB低表达与多发性硬化症、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发展有关,而ErbB信号的高表达与癌症的发展有关。(PMID:17314037；PMID:12154198)

（ErbB 受体激活的信号通路。A，Ras-ERK 通路、PI3K-Akt 通路、PLC-γ1 通路、STAT 通路和 Src 通路；B,Ras-ERK 通路的信号级联；C,PLC-γ 1 通路的信号级联；D,PI3K-Akt 通路的信号级联。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28791631/）

（NRG/ErbB 信号在神经系统中的不同作用。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8064692/）

总体来说，ErbB家族与退行性神经病变的研究进展尚在基础、机制阶段。

（ErbB3与ErbB2 相互作用以激活导致乳腺癌多药耐药的信号通路。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24886126/）

但针对ErbB家族信号高表达的肿瘤，已成功研发了一些列药物。

如TKI：吉非替尼、厄洛替尼，但一些肿瘤细胞已对TKI产生了耐药性。为解决耐药性问题，新一代 TKI与EGFR基因座的靶向测序组合成为特定肿瘤（如非小细胞肺癌）治疗的新常规方案，是一些类型的实体肿瘤的有效解决途径之一。ERBB研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

4, 精选文献思路速览：

■ 针对ERBB2-低乳腺癌的疗法已获批准。 [1]
■ 二甲双胍与安慰剂对乳腺癌患者侵袭性无病生存的影响：MA.32 随机临床试验。【临床试验】[2]
■ 波奇替尼(Poziotinib) 在先前治疗后携带 HER2 外显子20插入突变的非小细胞肺癌中的疗效： ZENITH20-2 试验。 [4]
■ 德帕瑞妥单抗 (HER3-DXd) 在EGFR 抑制剂耐药、EGFR 突变的非小细胞肺癌中的疗效和安全性。 [10]
■ 激活 ERBB2 突变和 ER 的联合阻断导致 ER+/HER2 突变乳腺癌的合成致死率 [12]
■ 来那替尼(Neratinib)+氟维司群（Fulvestrant）的扩展辅助治疗阻断 ER/HER2 串扰并保持 ER+/HER2+ 乳腺癌的完全反应：对 ExteNET 试验临床癌症研究的影响 [13]

■ 曲妥珠单抗三联疗法治疗HER2 过表达食管腺癌（NRG Oncology/RTOG 1010）：一项多中心、随机、3 期试验。【临床试验】[5]
■ 针对胃食管癌中ERBB2 生物学的复杂性。【综述】[6]
■ 2021 年食管/胃食管结合部癌的主要进展 [14]

■ 使用源自患者的异种移植物定义和靶向食管胃癌基因组亚群 [15]
■ 在食管胃癌中靶向 EGFR [17]

■ PD-1 和 HER2 双重阻断治疗 HER2 阳性胃癌的 KEYNOTE-811 试验 [16]
■ 绘制胃癌基因组散居图谱。 [3]
■ 1671 名晚期胆道癌患者的无细胞 DNA 改变的临床情况。 [7]
■ 晚期结直肠癌中西妥昔单抗一线化疗的获得性基因组改变：CALGB/SWOG-80405 试验（联合疗法）的循环肿瘤DNA 分析。 [8]
■ 循环肿瘤 DNA 可识别转移性结直肠癌对抗表皮生长因子受体治疗获得性耐药的不同情况。 [9]

■ HER2 和 HER3 中同时发生的功能获得性突变调节 HER2/HER3 活化、肿瘤发生和 HER2 抑制剂敏感性 [11]

检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：November 14, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）
检索词：ERbB*[Title/Abstract]

一，ERbB研究论文大数据分析

ERbB论文发表的

时间和国家分布

全球已经在ERbB领域发表了17,463篇Medline收录的文献；我们用文献鸟检索最近三年的数据，得到3264篇，对这些文章进行分析。
时间分布显示，可以看到针对ERbB的研究论文数量，2019年有721篇，2021年为955篇,2022年至今为827篇。
国家分布可以看到，
中国发表的研究论文数量为1,065，占32.6%，排在第一位。
美国发表的文章数占29.2%，排在第二位；
日本、德国和意大利分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

其中德克萨斯大学医学MD安德森癌症中心、上海交通大学、Dana-Farber癌症研究所、中国医学科学院北京协和医学院、弗吉尼亚联邦大学、中南大学、浙江大学第一附属医院等所在大学发表的论文最多。
纪念斯隆凯特琳癌症中心、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、美国国家癌症临床研究中、华西医院、浙江大学第一附属医院等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示EGFR、NRG1、KRAS、TP53、MET、EGF 等是ERbB研究中最受关注的位点。
乳腺癌、肺癌、大肠癌、胃癌和卵巢癌等是ERbB研究中最关注的疾病。
ERbB研究也涉及代谢性疾病、自身免疫学疾病和变性病等。包括膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、胆囊癌、糖尿病、黑色素瘤、胆管癌、宫颈癌、结肠癌、精神分裂症、白血、多囊卵巢、心脏衰竭、心肌梗塞、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化症、骨质疏松症、风湿性关节炎等疾病。

（ERbB研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢ERbB研究？

可以看到发表ERbB相关研究最多的五个杂志是Front Oncol (IF=5.7)、 Cancers (Basel) (IF=6.6)、 Sci Rep (IF=5)、 JAMA Oncol (IF=33)、 Clin Cancer Res (IF=13.8) 等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。
国际ERbB研究论文中
最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

其中欧洲肿瘤研究所(意大利)的Curigliano, Giuseppe；Centre for Haematology and Oncology Bethanien(德国)的Loibl, Sibylle；Dana-Farber 癌症研究所的Tolaney, Sara M；Tarantino, Paolo;Winer, Eric P和Waks, Adrienne G；多伦多大学西奈山医院的Goodwin, Pamela J；中国医学科学院北京协和医学院的Xu, Binghe等在ERbB研究领域最为活跃。

二，ERbB研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的SCI论文为：

Larkin HD. First Therapy Targeting ERBB2-Low Breast Cancer Approved. JAMA. 2022 Sep 6;328(9):819. doi: 10.1001/jama.2022.14691. PMID: 36066537.[1]
Goodwin PJ, et al. Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 May 24;327(20):1963-1973. doi: 10.1001/jama.2022.6147. PMID: 35608580; PMCID: PMC9131745.【Clinical Trial】[2]
Yeoh KG, Tan P. Mapping the genomic diaspora of gastric cancer. Nat Rev Cancer. 2022 Feb;22(2):71-84. doi: 10.1038/s41568-021-00412-7. Epub 2021 Oct 26. PMID: 34702982.[3]
Le X, et al. Poziotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies: ZENITH20-2 Trial. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):710-718. doi: 10.1200/JCO.21.01323. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843401; PMCID: PMC8887939.[4]
Safran HP, et al. Trastuzumab with trimodality treatment for oesophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression (NRG Oncology/RTOG 1010): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):259-269. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00718-X. Epub 2022 Jan 14. PMID: 35038433; PMCID: PMC8903071.【Clinical Trial】[5]

被引用次数最多的论文为：

Augustin JE, et al. Targeting the complexity of ERBB2 biology in gastroesophageal carcinoma. Ann Oncol. 2022 Nov;33(11):1134-1148. doi: 10.1016/j.annonc.2022.08.001. Epub 2022 Aug 10. PMID: 35963482.【Review】[6]
Berchuck JE, et al. The clinical landscape of cell-free DNA alterations in 1671 patients with advanced biliary tract cancer. Ann Oncol. 2022 Sep 9:S0923-7534(22)04141-2. doi: 10.1016/j.annonc.2022.09.150. Epub ahead of print. PMID: 36089135.[7]
Raghav K, et al. Acquired Genomic Alterations on First-Line Chemotherapy With Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer: Circulating Tumor DNA Analysis of the CALGB/SWOG-80405 Trial (Alliance). J Clin Oncol. 2022 Sep 6:JCO2200365. doi: 10.1200/JCO.22.00365. Epub ahead of print. PMID: 36067452.[8]
Topham JT, et al. Circulating Tumor DNA Identifies Diverse Landscape of Acquired Resistance to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Therapy in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2022 Aug 25:JCO2200364. doi: 10.1200/JCO.22.00364. Epub ahead of print. PMID: 36007218.[9]
Jänne PA, et al. Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):74-89. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0715. Epub 2021 Sep 21. Erratum in: Cancer Discov. 2022 Jun 2;12(6):1598. PMID: 34548309.[10]

三，如何开启自己的
ERbB研究

除了前面内容，您已经深信不疑的是：ERbB研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

如UT Southwestern Medical Center的Arteaga, Carlos L目前在研的8项课题，包括了HIV与肿瘤的关联性的界定、和乳腺癌研究，举例有：

1) Multidimensional single-cell approach probing HIV-1 integration association with non-AIDS defining cancers (Biospecimens/Biocohort)
2) Mechanisms of resistance to endocrine therapy in ER positive breast cancer
3) Role of HER2 mutations in breast cancer progression and response to targeted therapies

发表的论文
如Janjigian, Yelena Y的系列文章：

(2021) Co-occurring gain-of-function mutations in HER2 and HER3 modulate HER2/HER3 activation, oncogenesis, and HER2 inhibitor sensitivity Cancer cell [11]
(2019) Combined Blockade of Activating ERBB2 Mutations and ER Results in Synthetic Lethality of ER+/HER2 Mutant Breast Cancer Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research [12]
(2019) Extended Adjuvant Therapy with Neratinib Plus Fulvestrant Blocks ER/HER2 Crosstalk and Maintains Complete Responses of ER+/HER2+ Breast Cancers: Implications to the ExteNET Trial Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research [13]

B，转化医学：

在研基金

比如Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Janjigian, Yelena Y目前在研的1项课题，使用洛伐他汀改善HER2阳性EG癌症的放射性标记成像和靶向疗效：

Improving radiolabeled imaging and targeting of HER2 positive EG cancers using lovastatin

发表的论文

如Janjigian, Yelena Y的系列文章：

(2022) Top advances in esophageal/gastroesophageal junction cancers in 2021 Cancer [14]
(2022) Defining and Targeting Esophagogastric Cancer Genomic Subsets With Patient-Derived Xenografts JCO precision oncology [15]
(2021) The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer Nature [16]
(2020) Targeting EGFR in Esophagogastric Cancer Frontiers in oncology [17]

Hanson解读：
通过针对ERbB论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）ERbB研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，通过在癌症研究的持续进展，ERbB的人体作用机制已经比较清楚；另一方面，ERbB在代谢性疾病、自身免疫性疾病及变性病的发病中亦发挥作用，对于干预以寻求新的干预靶点也开始受到重视。
2）针对ERbB研究，目前发表了17,463篇Medline论文，且论文数量快速增长。

发文最多期刊是Front Oncol (IF=5.7)、 Cancers (Basel) (IF=6.6)、 Sci Rep (IF=5)、 JAMA Oncol (IF=33)、 Clin Cancer Res (IF=13.8)等。

有19.3%的研究发表在影响因子大于9分的期刊。
3）ERbB研究领域广泛，除了肿瘤本身，在退行性神经疾病、代谢疾病、心脑血管病、自身免疫疾病等领域都有研究。
4）针对ERbB研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。
5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。
6）更多研究靶点分析报告，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。

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