高立建教授：从循证依据看比伐芦定的临床应用｜CMIT 2022

图1 比伐芦定发展史

REPLACE-2随机双盲试验纳入了来自9个国家233个中心的6010名紧急或择期PCI术的稳定或不稳定心绞痛患者。患者以1:1比例随机分为肝素+GP Ⅱ/Ⅲa抑制剂组和单用比伐芦定组。

研究的主要临床终点为30天内包括死亡、心梗、紧急血运重建或主要出血复合终点事件。次要临床终点为30天内包括死亡、心梗、紧急血运重建的复合终点。

研究显示，比伐芦定与肝素联合GP Ⅱ/Ⅲa抑制剂的疗效相当，且出血风险显著降低。

2.ACUITY试验

2006年NEJM发表的ACUITY研究共纳入13819例行介入治疗的中高危不稳定心绞痛和ACUITY研究患者。患者被随机分为3组：普通肝素/依诺肝素+GP Ⅱ/Ⅲa组、比伐芦定+GP Ⅱ/Ⅲa组和单用比伐芦定组。

研究的主要终点为30天的复合终点事件（死亡、心梗、非计划血运重建、主要出血）。

随访1年显示，与普通肝素/依诺肝素+GP Ⅱ/Ⅲa组相比，单用比伐芦定可使出血风险降低47%，而缺血性事件发生率无差异，且总临床终点（缺血性或严重出血事件的总和）发生率降低。与单用比伐芦定组患者相比，比伐芦定+GP Ⅱ/Ⅲa治疗无优势。

3.HORIZONS AMI试验

HORIZONS-AMI前瞻性、多中心随机试验，共纳入3602例急性ST抬高型心梗（STEMI）行直接PCI的患者，随机分为肝素+GP Ⅱ/Ⅲa组和单用比伐芦定组。

研究的主要终点为30天的净临床不良事件、非CABG相关的主要出血。

研究显示，单用比伐芦定组患者的30天及1年大出血和不良反应事件发生率均显著降低。3年随访结果显示，比伐芦定组的优势仍然显著。

4. EURO MAX试验

EURO MAX试验纳入了2198例STEMI行直接PCI的患者，随机分为比伐芦定组和肝素/低分子肝素（±GPⅡ/Ⅲa）组。

研究的主要终点为30天死亡或非CABG相关的主要出血的复合终点。次要终点为30天死亡，再次心梗，或非CABG相关的主要出血；30天、 1年的净临床不良事件。

研究结果显示，比伐芦定可降低30天内的出血事件发生率（2.6％vs6.0％，P＜0.001），但却增加急性支架内血栓形成的风险。30天的主要出血风险、死亡及再次心梗风险降低28%；30天非CABG相关的主要出血风险降低57%。

基于上述研究，早期指南均给予比伐芦定Ⅰ类推荐，如表1所示。

1.HEAT-PPCI试验

2014年HEAT-PPCI单中心开放性研究发布，研究共入选了1829例接受直接PCI的STEMI患者，并将其随机分为肝素治疗组和比伐芦定治疗组，两组均在有指征患者中联用GPI。

研究的主要疗效终点为28天MACE事件（包括全因死亡、卒中、再发心梗、紧急靶病变血运重建）；主要安全终点为28天主要出血事件（BARC 3或5级）。

研究结果显示，与肝素组相比，比伐芦定组主要疗效终点的发生率、明确或疑似支架内血栓形式发生率，均明显增加；主要安全性终点发生率无差异。

HEAT-PPCI试验结果的发布引起了学术界的广泛热议（单中心试验、术中剂量偏低、术后时间偏短等）。美国Gregg W.Stone教授评论称，试验组3倍高的急性支架内血栓（AST）发生率，与早期其他研究不一致，这可能是由于比伐芦定剂量过少引起的。此外，出血事件发生率无统计学差异的原因也未明确。

主要基于HEAT-PPCI试验证据，2014 ESC 心肌血运重建指南将比伐芦定应用从Ⅰ类降为Ⅱa类推荐。

2.HORIZONS-AMI和EUROMAX试验荟萃分析

那么，比伐芦定是否真的会增加AST呢？2015年一项针对HORIZONS-AMI试验和EUROMAX试验的汇总分析结果表明，与进行肝素+GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂治疗相比，比伐卢定可降低接受直接PCI的STEMI患者的心源性死亡及出血风险，但是增加AST风险（PCI 4h内）。这或与过早停用抗凝药物相关。

3.BRIGHT试验

2015年，由韩雅玲院士牵头的BRIGHT试验在JAMA发表。研究共纳入我国82家中心的2194例急性心梗患者，随机分为3组：比伐芦定组、肝素组及肝素+替罗非班组。

研究的主要终点事件包括30天内净不良事件（NACE），包括死亡、心梗、缺血病变靶向血管重建术、卒中或任何出血事件。次要研究终点为1年内NACE，3天和1年MACCE和出血事件。

研究显示，与单用肝素、肝素联合替罗非班相比，单用比伐芦定组患者的整体出血事件分别减少46%和66%。3组患者术后30天支架内血栓（分别为0.6%、0.9%、0.7%，P= 0.77）和急性支架内血栓发生率（均为0.3%）无显著差异，1年随访结果与此相似。研究结果表明，术后高剂量延迟注射不增加支架内血栓风险，且出血风险也较低。

4. 2016年发表的荟萃分析

2016年发表的荟萃分析显示，术后大剂量注射比伐芦定，可降低AST风险，则出血风险也未增加。这或与术后延长应用及未减量相关。因此，2016中国PCI指南推荐比伐芦定用于各类人群的PCI围术期，见表2。

表2 2016中国PCI指南比伐芦定相关推荐

5.2017 VALIDATE-SWEDEHEART研究

VALIDATE-SWEDEHEART随机试验旨在比较比伐芦定与单用肝素在STEMI和NSTEMI患者中的安全性和有效性。180天随访结果显示，应用比伐芦定或单用肝素，患者死亡率、再梗及大出血事件发生率无显著差异。关于PCI围术期应用比伐芦定还是肝素抗凝的优劣仍没有明确答案，还需要大量证据证实。

 

1.MATRIX试验事后分析

2019年JACC杂志发表了MATRIX试验的Post-HOC分析。研究结果显示，①与术后低剂量比伐芦定相比，术后足剂量比伐芦定输注，可显著降低复合临床事件风险；②与术后停用比伐芦定相比，术后足剂量比伐芦定输注，也可显著降低复合临床事件；③与肝素联合GPI相比，术后足剂量比伐芦定输注可显著降低全因死亡、心血管死亡和大出血发生率。研究结果提示，PCI术后比伐芦定足剂量输注可改善ACS患者预后。

2.TCT 2020发表的荟萃分析

TCT 2020大会公布的一项汇集8项试验的荟萃分析提示，在STEMI患者中，比伐芦定既有有利的一面（30天全因死亡率、心源性死亡率降低）又有不利的一面（心梗发生率和支架血栓形成率增加）。30天全因死亡率、心血管死亡率的降低主要受益于术后比伐芦定持续输注。

PCI术后比伐芦定低剂量持续输注组（≤0.30mg/kg/h）的心梗发生率和支架血栓形成率明显增加，而在PCI术后比伐芦定高剂量持续输注组（≥1.65mg/kg/h）的心梗发生率和支架血栓形成率无增加。

Euro PCR 2019重磅声明指出，如果患者满足至少一个主要标准或两个次要标准，即可认为该患者属于高出血风险（HBR）状态。此类患者在进行临床治疗时，应合理选择治疗策略，使用更安全的抗血小板及抗凝药物。

1.高龄人群

HORIZONS-AMI和EUROMAX试验的汇总分析显示，与≤65岁患者相比，> 65岁患者有更高的出血事件、卒中、全因死亡及NACE事件风险。在高龄患者中，与肝素相比，比伐芦定降低了非CABG大出血、亚急性ST和临床NACE发生率。

2.女性人群

BRIGHT试验的亚组分析显示，与男性相比，女性AMI有更高的NACE和MACCE风险。在女性患者中，与肝素相比，比伐芦定可显著降低NACE事件，且有降低MACCE风险趋势；但女性患者的获益小于男性。

3.肾功能不全人群

2018年J Cardiol发表的荟萃分析探究了比伐芦定在合并慢性肾病患者中应用的长期和短期安全性及有效性。研究显示，与肝素相比，比伐芦定可降低CKD合并CAD患者的出血事件风险，包括非CABG相关性大出血和TIMI大出血。

2019波兰心脏病学会心血管介入协会更新了比伐芦定在接受PCI治疗的ACS患者中的应用，如表5。

表5 适合应用比伐芦定的高出血风险人群

1. 比伐芦定常规用法用量

HORIZONS-SWITCH试验显示，术前应用普通肝素，停药30 min转用比伐芦定，其出血及心源性死亡事件显著降低。

ACUTIY试验显示，术前用肝素，停药30min转用比伐芦定；术前用低分子肝素，停药8h转为比伐芦定与继续使用肝素/依诺肝素相比，大出血及净临床不良事件显著降低。

SWICH试验显示，PCI术前停用依诺肝素（0~4h、4~8h、8~12h）后转用比伐芦定，均不增加出血风险。

总体而言，可停用肝素30 min后开始用比伐芦定；停用低分子肝素8h后开始用比伐芦定。