房颤合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的临床特征以及血栓风险

研究背景

心房颤动（房颤）是临床上最为常见的的心律失常，世界范围内影响了3千余万人口。房颤提高了死亡率，造成并发症，消耗了大量医疗成本，同时鉴于人口老龄化现象加剧，房颤成为公共健康的重要关注方面。睡眠呼吸暂停（OSA）是房颤的危险因素，然而由于其确诊手段需彻夜进行，因此检查并不方便，导致其诊断率被低估。对于合并房颤、高度怀疑OSA患者尽早进行多导睡眠监测明确诊断是至关重要的。目前关注房颤和并OSA患者的临床特征以及血栓风险的研究较少，本研究旨在探索此问题。

研究方法

此研究为来自中国的多中心的前瞻性注册研究，旨在探索急诊中房颤病人的临床特征及1年后结局。从2008年11月至2022年10月，全中国的20个中心连续入选了2016例患者。本研究的入选标准：于急诊室通过心电图诊断为房颤，或既往存在房颤又被心电图证实的患者，并进一步分类为阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤。利用多导睡眠监测诊断OSA。呼吸紊乱指数（AHI）≥5同时伴打鼾病史、白天嗜睡、肥胖、缩颌或高血压患者被诊断为OSA。所有诊断都由有经验的三级医院医生确认。基线特征包括人口信息，生命体征，既往史及用药史由医生进行信息收集。1年±4周后通过电话进行随访，或通过门诊信息和医疗记录获取随访信息。终点为脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）以及非中枢神经系统血栓栓塞事件。

研究结果

此研究共纳入2016例病人，其中26例因数据不完整而排除，最终纳入1990例进行最终分析。基线数据见表1。70名房颤患者合并了OSA。相比没有OSA的患者，相对更年轻，更多的男性及吸烟者，有更高的BMI，且倾向于有更高的严重出血病史。在合并OSA组，平均BMI为25.7kg/m2，而在不合并OSA组平均BMI为23.4kg/m2（p<0.01）。合并疾病（包括心肌梗死、冠心病、心功能不全 糖尿病，COPD，痴呆）、CHA2DS2-VASc评分、药物使用在两组间无明显差异。与房颤合并OSA相关的因素列于表2。在单因素回归分析中，性别、年龄、BMI、吸烟、严重出血史与房颤合并OSA相关。在多因素回归分析中提示，性别、BMI，吸烟，严重出血史是房颤合并OSA的独立危险因素。1年后结局见表3。在随访1年后，总共162（8.1%），147（7.4%）及15名（0.8%）患者经历了血栓栓塞、卒中/TIA以及非中枢神经系统血栓栓塞事件。非中枢神经系统血栓栓塞事件占全部栓塞事件的9.3%。栓塞事件（10.0% vs 8.1%，p=0.52），及卒中/TIA（5.7% vs 7.4%，p=0.58）的发生率在是否合并OSA的患者中相近。但非中枢神经系统血栓栓塞事件在AF合并OSA患者中更为常见（4.3% vs 0.6%，p=0.001）。图3显示的是累积发生率曲线。房颤合并OSA的病人有更高的风险发生非中枢神经系统血栓栓塞事件。表4显示的是房颤患者中OSA与血栓栓塞事件的关系。单因素回归分析显示OSA与卒中/TIA无明显相关性，然而与非中枢神经系统血栓栓塞事件明显相关（HR 6.90，95% CI 1.95-24.45，p<0.01）。在调整了相关变量后，OSA仍然是非中枢神经系统血栓栓塞事件的独立危险因素（HR 5.42，95% CI 1.34-22.01，p=0.02）。

结论

在此研究中，探索了房颤合并OSA患者的特征，评价了OSA对血栓事件的影响。男性，BMI增加，吸烟，严重出血病史是房颤合并OSA的独立危险因素。除此以外OSA增加了房颤患者发生非中枢神经系统血栓栓塞事件风险。

讨论

此研究中3.5%的急诊房颤患者同时合并OSA。在此前的研究中房颤患者OSA的比例约在3.1%-62%。呼吸暂停的发生取决于研究样本以及诊断标准，因此目前确切的发病率仍不清楚。尽管OSA是心血管疾病的常见危险因素，但在临床实践中仍然存在未被充分诊断及治疗的现象。近期AHA建议对于复律或射频消融后复发房颤的病人筛查是否有OSA。ESC指南也建议房颤病人可考虑个体筛查是否存在OSA。然而未提及OSA合并房颤患者的临床特征，而这有助于进行针对性的筛查。根据此研究男性，吸烟，BMI增加，有严重出血病史的患者是OSA的独立危险因素。既往研究也提示男性，肥胖，吸烟同时是OAS和房颤的危险因素。Wisconsin睡眠队列提示更高的BMI与中到重度的OSA风险相关。根据既往研究，2018年中国人口平均BMI为24.4kg/m2。本研究中房颤合并OSA患者BMI明显高于未合并OSA的房颤患者，且比中国平均BMI水平高。既往研究也提示吸烟与OSA风险相关，重度OSA常见于男性吸烟者。吸烟与OSA相关的机制可能是因为吸烟造成神经肌肉的保护性反射、细胞水肿、上皮细胞增厚、纤毛功能障碍，引起上气道炎症及受损导致。Shiao发现消化性溃疡出血患者多合并OSA，并且发现OSA是消化性溃疡出血的独立危险因素。OSA参与到溃疡及溃疡出血的内在机制可能是窒息时引起的间断低氧，全身炎症反应，氧化应激，交感神经激活相关。此研究首次发现严重出血病史与房颤患者合并OSA相关。然而其内在的机制无法在此研究中进行分析，还需未来进一步的研究评价其内在关联。

OSA与动脉硬化和高血压相关，而动脉硬化程度的加重是脑卒中的独立危险因素。因此，探索OSA及血栓栓塞事件的关系非常重要。在此研究中7.4%的患者出现卒中/TIA，0.8%的患者出现非中枢神经系统血栓栓塞事件，与既往研究的发生率相当。Yaranov在332例患者中发现卒中风险在合并OSA患者中更高（25.4% vs 8.2%，p<0.05）。Dalgaard在纳入了22760例房颤患者的回顾性研究中揭示OSA是卒中/TIA及非中枢神经系统血栓栓塞事件的复合终点的独立危险因素。相反的是，Chang在一项纳入17375例房颤患者的研究中发现，OSA并非卒中的危险因素。将OSA纳入CHADS2评分后，并不能提高房颤血栓危险分层的效力。在此研究中发现房颤合并OSA是非中枢神经系统血栓栓塞事件的独立危险因素，但并非是卒中/TIA的危险因素。关于此差异的一个可能的解释是因为心房的扩大导致大血栓可以绕过颈动脉，但不能进入脑血管。左房扩大是OSA患者常见的临床表现，已经过多项研究证实。扩大的左心房可能促使形成心房大血栓，而由于血流动力学因素、解剖因素以及物理因素导致不能进入脑血管。然而这种机制还只是假说，后续还需要更多的研究探讨在OSA患者左心房扩大和非中枢神经系统血栓的关系。

相比房颤相关的卒中，非中枢神经系统血栓栓塞事件因难以发现并没有得到足够的关注。非中枢神经系统血栓栓塞事件可能是临床无症状的。在四个临床随机对照研究（ACTIVE-A, ACTIVE-W, AVERROES, RE-LY）的数据提示房颤患者中11.5%的栓塞事件为非中枢神经系统血栓栓塞，并且其致死率，致残率和医疗花费与卒中相当。这些结果强调了在房颤患者中识别非中枢神经系统血栓栓塞事件的重要性。此研究提示非中枢神经系统血栓栓塞占总栓塞事件的9.3%，与既往研究相似。此研究揭示房颤合并OSA是非中枢神经系统血栓栓塞的独立危险因素，提示临床上针对此类病人要更加小心。

此研究存在一定局限性。未收集OSA患者的治疗数据，使得我们无法评价持续性正压通气治疗对栓塞事件的影响。我们同样未收集超声参数，包括左房大小，左室射血分数等，因此这些参数对栓塞事件的影响无法评估。还需要进一步的研究来证实左房大小和射血分数在房颤合并OSA的病人中与血栓栓塞事件的关系。此外，本研究中华法林及其它抗凝药物的使用并非理想的，本研究人群包括乡村、城市，导致其医疗水平不同。然而本研究来自于真实世界，提示我们还需要在临床实践中更加努力改进房颤的管理。

点评

本研究揭示了中国急诊房颤患者合并OSA的临床特征，提示对于特定临床特征，如有严重出血病史、BMI增加的吸烟男性房颤患者，更应该积极筛查OSA；此外，OSA可能会增加房颤患者的非神经系统血栓栓塞事件，对于符合抗凝指征无抗凝禁忌的患者，应该要积极进行抗凝治疗预防血栓栓塞事件。