新冠感染后血栓风险升高，该如何进行预防和治疗？

目前，尚未明确COVID-19患者血栓形成的机制，但可能与以下几点相关。

图1 与COVID-19相关的血栓形成途径

DIC在危重疾病中较为常见。通常，其代表凝血级联的组织因子途径的激活和血小板-纤维蛋白血栓在微血管系统中的沉积，最终导致血小板和促凝因子的消耗，导致相关的出血素质。

DIC患者的高凝状态可能会因为危重疾病本身的特征而加剧，包括缺氧、脱水和相对不动。在严重的情况下，DIC可导致微血管系统受损和随后的器官功能障碍。

现在还没有用于DIC诊断的特异性标志物，但通常患者的纤维蛋白降解产物明显升高，且往往有伴随纤维蛋白溶解二次激活导致的相关出血素质。

目前，尚未确定COVID-19患者中危及生命的出血事件的发生率，但就现有数据而言，大出血发生率似乎远低于血栓事件。

细胞因子风暴是一种促炎细胞因子大量释放的过度免疫反应。在持续炎症状态下可能会诱发细胞因子风暴，从而让免疫系统火力全开。然而，其不但会消灭病毒，也会攻击自身细胞，引起微循环缺血、缺氧而引起弥漫性微血栓，导致微循环血管堵塞。

此外，这些炎症因子还会导致凝血机制异常，造成大量的血小板聚集，抑制抗纤溶物质活性，发生血栓。

图2 新冠肺炎的血栓形成途径

补体级联激活也可募集和激活白细胞，大大增加促炎因子IL-1、IL-6、IL-8和干扰素γ的局部释放，并导致微血管损伤。

在脓毒症患者中，补体激活非常强大，抑制补体系统可改善脓毒症动物模型的凝血病和内皮功能障碍。

重症肺炎患者的皮肤活检也显示，患者发生了灾难性微血管损伤，并伴补体活化的末端成分等。

在人体内，激活的补体系统可产生过敏性毒素（C3a和C5a）。C5a是补体系统的重要终产物，是补体C5释放的蛋白质片段。目前可考虑应用eculizumab来抑制补体级联反应末端的C5蛋白，减少炎症反应。研究显示，进行eculizumab治疗的4例患者的C反应蛋白下降，所有患者均成功在新冠肺炎中康复。未来尚需进行一步研究，以探究eculizumab较安慰剂治疗的疗效。

MAS或与新冠肺炎中的细胞因子风暴和高凝状态相关。新冠肺炎患者中的两个生物标志物可提示潜在MAS的发生：① IL-6升高；新冠肺炎患者中的 IL-6水平高于其他病毒性肺炎患者的典型水平；②铁蛋白升高为MAS的典型标志。

两项研究显示，与非重症肺炎患者相比，重症肺炎患者的血清铁蛋白水平升高408 ng/ml；与存活患者相比，死亡患者的铁蛋白水平升高760 ng/ml。

总体而言，目前已在严重新冠肺炎患者中发现了MAS的关键生物标志物，其可能与促炎、血栓前状况和高铁血症综合征相关。

与其他细菌性和病毒性肺炎相比，新冠肺炎的炎症和高凝状态可能与其和RAAS的相互作用有关。

与SARS-CoV感染相似，SARS-CoV-2感染是在病毒与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合时引发的。ACE2是一种膜结合蛋白，存在于身体的许多区域，且在肺、心脏、动脉和静脉中的分布特别高。这种分泌的蛋白质催化血管紧张素I分裂成血管紧张素1-9，及血管紧张素II分裂成血管舒张剂血管紧张素1-7。ACE2与Ang II型1型和2型受体有很强的亲和力，可调节血压、体液平衡、炎症、细胞增殖、肥大和纤维化。

Ang II具有多种促炎和促血栓形成作用，这些作用在新冠肺炎中可能被放大。动物模型试验证实，在小鼠模型中注入Ang II可加速微血管血栓形成。此外，Ang II激活AT1R增强血小板活化并损害纤维蛋白溶解，导致高凝状态。其他模型还显示，AngⅡ可增加组织因子的表达，并激活外源性凝血途径。

在入住重症监护病房的新冠肺炎患者中，纤维蛋白溶解减弱的比例很高，这与血栓事件密切相关。

血栓形成的其他风险因素包括久坐不动、＞70岁、超重、肿瘤病史或血栓形成倾向（如血栓形成的遗传倾向）。

病例系列研究显示，新冠患者的血栓栓塞并发症包括肺栓塞、股静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成，主动脉血栓形成、主动脉-髂动脉血栓形成、肱动脉血栓形成、肢端缺血性表现以及年轻患者卒中等。

血栓在严重新冠肺炎患者的发病机制中具有重要作用。在这种危机情况下，血栓形成针对多个水平，因此仅进行抗凝治疗似乎不够。

最初的证据发现，肝素可使SIC评分≥ 4分或D-二聚体＞6倍正常上限患者的生存获益。一项对西班牙17家医院的数据进行的大规模回顾性研究也证实，在校正年龄和性别后，肝素可使死亡率获益。除抗凝治疗外，肝素还具有抗心律失常特性，甚至可以对抗经典的RAAS激活。

国际血栓与止血学会（ISTH）建议，即使在没有其他特征的情况下，也应收治D-二聚体升高（定义为正常上限3-4倍）的患者，因为这意味着凝血酶生成增加。其还建议所有入院患者使用低分子肝素（LMWH）进行治疗，包括非危重患者。然而，几项研究表明，尽管患者进行LMWH治疗，但严重新冠肺炎患者仍会发生血栓形成。

总体而言，患者进行抗凝治疗前，临床医生应仔细权衡患者的血栓和出血风险，尤其是对于血小板计数减低的患者。

溶栓治疗有助于挽救心梗、缺血性卒中和肺血栓栓塞患者的生命。一项纳入24例重症监护患者（无新冠肺炎或心脏病）的前瞻性研究显示，组织因子和PAI-1会随急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的进展而升高。两个病例系列报道显示，8例因新冠肺炎导致的ARDS患者可从tPA给药中获益。输注tPA后，患者的氧气需求有所改善，从而避免了气管插管。另外一个模型试验也显示，tPA可使患者生存获益。因此，有学者建议新冠肺炎所致ADRS患者可进行雾化tPA治疗。

ACE2-Ang(1-7)-Mas通路丧失后，PAI-1水平升高，可导致血栓形成。因此，PAI-1拮抗剂或可使患者获益。

ACEI、胰岛素增敏剂（包括二甲双胍和噻唑烷二酮）和女性激素替代疗法可使PAI-1水平轻度至中度降低。

尽管目前已有直接的PAI-1拮抗剂，但尚没有应用于人体。

在蛋白C全球严重脓毒症评估（PROWESS）试验中，活化蛋白C（APC）最初显示在严重脓毒病中有益处。

最初，PROWESS试验显示，活化蛋白C（APC）可使严重脓毒症患者获益。但随后的试验不支持该研究的结果，APC被废弃。然而，在严重新冠肺炎患者中，或可尝试应用APC来维持纤溶酶原途径。

抗血小板药物可增强抗凝作用。一项试验显示，在5例肺部侵润和D-二聚体升高＞3倍正常上限的患者中，可在磺达肝癸钠的基础上，口服氯吡格雷、输注阿司匹林和替罗非班进行治疗。输注48h，患者的PaO2/FiO2比值较对照组更佳。

由于ACEI和ARB可增加ACE2水平，因此，在新冠疫情之初，患者是否可应用ACEI/ARB进行治疗存在一定的争议。随后，荟萃分析显示，ACEI/ARB应用与更严重的疾病程度无关，且使患者的生存获益。

心脏病学研究显示，RAAS抑制剂可降低血栓形成风险。即使在动物模型中，ACEI和ARB的使用也可降低血栓形成风险。

在心梗后进行双联抗血小板治疗的患者中，联合应用氯沙坦和雷米普利，具有协同抗血小板的作用。因此，ACEI/ARB可增强新冠肺炎患者其他抗栓治疗策略的疗效。

Eculizumab是一种靶向末端补体蛋白C5的人源化单克隆抗体，其可用于新冠肺炎的治疗。目前，已证实新冠肺炎患者的补体激活，但很难明确这是发病的原因还是结果。针对各种新冠小鼠模型的试验尚不支持对补体因子C3和C4进行抑制治疗。

新冠肺炎患者及时进行各种免疫治疗策略，或有助于降低病毒载量，并提高存活率。

然而，虽然静脉注射免疫球蛋白（IVIg）等干预措施有助于挽救川崎样综合症（Kawasaki-like syndrome）患者的生命，但其也可增加血栓事件风险。该风险增加或与血液黏度增加或IVIg中含有大量因子 XI所致。

初步结果，恢复期血浆治疗的有效性证据不足，尚需进一步研究证实。此外，输血相关急性肺损伤是 IVIg治疗的一种罕见并发症，甚至可出现在恢复期血浆治疗时。

建议新冠肺炎患者应用各种改善病情抗风湿药（DMARDs）。

（1）羟基氯喹（HCQ）

HCQ在新冠肺炎中的应用存在争议。在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者中，长期使用HCQ可有效降低心血管风险。

此外，目前已被证实HCQ可降低抗磷脂综合征患者的组织因子和血栓形成风险。

（2）秋水仙碱

在某些疾病中，秋水仙碱也具有一定的心血管保护作用。IL-1和IL-6是新冠肺炎的潜在靶点，秋水仙碱可使其减弱。

除减少抗炎细胞因子外，秋水仙碱还对血管健康相关的肽（如氧化低密度脂蛋白受体1和磷酸二酯酶5A）产生有利影响。

随机对照试验显示，秋水仙碱在肥胖患者的血清中具有抗血栓作用。

此外，有研究提示，糖皮质激素等DMARDs的应用或与血栓形成风险增加相关。国际新冠病毒-19全球风湿病联盟的初步报告则显示，泼尼松龙剂量超过10 mg或与新冠肺炎住院有关。 

参考文献：

[1]Thomas C. Hanff, Amir M. Mohareb, Jay Giri, et al. Thrombosis in COVID-19. AJH. First published: 28 August 2020 https://doi.org/10.1002/ajh.25982

[2]Robin E Ferner, Marcel Levi, Reecha Sofat, Jeffrey K Aronson. Thrombosis in COVID-19: clinical outcomes, biochemical and pathological changes, and treatments. https://www.cebm.net/covid-19/thrombosis-in-covid-19-clinical-outcomes-biochemical-and-pathological-changes-and-treatments/

[3]Ahmed, S., Zimba, O. & Gasparyan, A.Y. Thrombosis in Coronavirus disease 2019 (COVID-19) through the prism of Virchow’s triad. Clin Rheumatol 39, 2529–2543 (2020). https://doi.org/10.1007/s10067-020-05275-1