AHA 2022速递丨C反应蛋白水平升高可放大脂蛋白(a)与心血管风险的相关性以及急性冠脉综合征后使用阿利西尤单抗后的风险降低

在 ODYSSEY OUTCOMES 试验中^[3]，PCSK9抑制剂阿利西尤单抗降低了致动脉粥样硬化脂蛋白升高患者在接受强化他汀类药物治疗后发生急性冠脉综合征 (ACS) 后的心血管事件风险，该效应通过脂蛋白 Lp(a) 的基线水平进行了调整。炎症生物标志物高敏 C 反应蛋白 (hsCRP) 的水平与 ACS 后的风险相关。这项事后分析确定了 ACS 后 Lp(a) 相关的心血管事件风险和阿利西尤单抗降低的风险是否同时受 hsCRP 水平影响。

18924例患者在 ACS 后1-12个月被随机分配至阿利西尤单抗组或安慰剂组，中位随访2.8年。共收集18290例患者的基线 Lp(a) 和 hsCRP 数据。通过基线 Lp(a) 的四分位数和以0.2 mg/dL二分位的 hsCRP 对心血管事件[心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛或心力衰竭住院、缺血驱动的冠状动脉血运重建、外周动脉事件和静脉血栓栓塞]进行评价。

基线 Lp(a) 中位数为21.3 (6.7-59.6) mg/dL。在10,323例基线 hsCRP < 0.2 mg/dL的患者中 (图-上)，安慰剂组的心血管事件风险在 Lp(a) 四分位区间中轻度增加 (P_趋势 = 0.0592)。总体治疗风险比 (HR) 为0.91，在 Lp(a) 四分位数内无显著趋势。在7967例基线hsCRP≥0.2 mg/dL的患者中 (图-下)，安慰剂组的心血管事件风险升高，并随 Lp(a) 分位数的增加而增加 (P_趋势 < 0.0001)。总体治疗 HR 为0.82，随着 Lp(a) 分位数的增加HR逐渐降低 (P_趋势 = 0.0003)。

hsCRP 升高放大了 Lp(a) 与 ACS 后心血管事件风险的关系，以及阿利西尤单抗治疗后的心血管事件风险降低。

本研究结果显示，对于基线 hsCRP < 0.2 mg/dL的患者，安慰剂组的心血管事件风险在 Lp(a) 四分位区间中轻度增加，且总体治疗风险在 Lp(a) 四分位数内无显著趋势。对于基线 hsCRP≥0.2 mg/dL的患者，安慰剂组的心血管事件风险升高，并随 Lp(a) 分位数的增加而增加。随着 Lp(a) 分位数的增加，治疗的HR值逐渐降低，意味着阿利西尤单抗治疗带来的风险获益逐渐升高。本试验结果，再次证实了Rishi Puri^[1]等人提出的假设，即 Lp(a) 介导的 ASCVD 风险似乎是由治疗期间的 hsCRP 水平介导的。且两项研究结果都显示 Lp(a) 水平与心血管事件风险之间的逐步关联仅存在于系统性炎症程度较高的个体中 (治疗期间hsCRP≥0.2 mg/dL)。这些数据为 ASCVD 原发和残余风险的2种已知介质：Lp(a) 和全身性炎症的明显相互依赖提供了新的线索。

目前关于哪些患者从降低 Lp(a) 的治疗中获益最大以及产生临床相关 ASCVD 风险降低所需的 Lp(a) 降低幅度仍存在相当大的争议。Burgess 等^[4]使用孟德尔随机化技术推测，Lp(a) 降低 100 mg/dL 会产生与低密度脂蛋白胆固醇降低39 mg/dL (或1 mmol/L) 相当的动脉粥样硬化保护作用。目前的结果表明，Lp(a) 水平升高和 hsCRP 水平高于 0.2 mg/L 或更高的个体，此类潜在目标人群的残留 Lp(a) 介导的ASCVD风险可能进一步增加。

此外，Naka等人^[5]的研究证实，冠状动脉疾病患者中 Lp(a) 相关的 ASCVD 风险与促炎IL-1基因型的存在呈正相关，特别是在60岁或更年轻的患者中。这些结果的机制可能源于IL-1阳性个体会产生更高水平的组织液IL-1β蛋白和hsCRP，传播各种炎症细胞因子，从而导致一系列炎症过程。与 Lp(a) 结合的氧化磷脂的促炎作用 (通过其促进动脉粥样硬化的免疫介导机制)，加上 Lp(a) 颗粒的各种成分的促炎作用，可能使 Lp(a) 和 hsCRP 水平双重升高的个体具有更高ASCVD相关风险。

参考文献：

1. Puri R, et al. JAMA Cardiol. 2020 Oct 1; 5(10): 1136-1143.

2. Gregory G Schwartz, et al. Elevated C-Reactive Protein Level Amplifies the Association of Lipoprotein(a) With Cardiovascular Risk and Risk Reduction With Alirocumab After Acute Coronary Syndrome.

3. Schwartz Gregory G, et al. N Engl J Med, 2018, 379: 2097-2107.

4. Burgess S, et al. JAMA Cardiol. 2018; 3(7): 619-627.

5. NakaKK, et al. J Clin Lipidol. 2018; 12(2):338-347.