【AHA2022速递】FOURIER和FOURIER-OLE研究二次分析：低一点好一点——LDL-C水平越低，远期心血管结局越好

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）公认的危险因素。然而，最佳LDL-C水平与长期预后的关系仍然未知。本研究通过对FOURIER和FOURIER-OLE研究的数据进行二次分析，进一步评估LDL-C水平与远期心血管预后之间的相关性。

在FOURIER研究中，27,564名稳定型ASCVD患者被随机分配到依洛尤单抗组和安慰剂组，中位随访时间为2.2年；在FOURIER-OLE研究中，上述患者中有6,635人转入开放标签扩展阶段，即均接受依洛尤单抗治疗（无论FOURIER研究中的初始分配如何），中位随访5.0年。对FOURIER和FOURIER-OLE研究的患者进行预设的二次分析，在最长达 8.4 年的随访中，分析了患者达到的LDL-C水平（共26,334名患者）和后续心血管结局发生率之间的关系。与患者达到的LDL-C水平相关的基线因素通过多变量模型进行了校正。

总体上，有3499名（13%）、6836名（26%）、3575名（14%）、2559名（10%）、6189名（23%）和3676名（14%）患者的LDL-C水平分别达到了<20mg/dL、20-<40 mg/dL、40-<55 mg/dL、 55-<70 mg/dL、 70-<100 mg/dL以及 ≥100 mg/dL。在77,000患者年的随访过程中，较低和极低的LDL-C水平（包括<20 mg/dL），与主要疗效终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建组成的复合终点）的较低风险之间存在单调的正相关关系（图A），与关键次要疗效终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点）的较低风险之间存在单调的正相关关系（图B）（经多变量校正后，两终点P值均<0.0001）。

“LDL-C水平低一些更好”已经成为共识。此前多项流行病学调查及遗传学研究^1-2为“胆固醇理论”提供了理论基础，证实了高LDL-C水平与ASCVD发生发展高度有关。过去的20-30年，随着人们对LDL-C水平与远期心血管预后关系认知的不断更新以及新药的研发和循证医学证据的积累，降脂治疗中的LDL-C靶标不断下调。从4S研究³到IMPROVE-IT⁴研究，再到首个前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型（PCSK9）抑制剂——依洛尤单抗的心血管结局研究：FOURIER研究⁵，一系列的循证证据进一步证实了LDL-C水平低一些更好。FOURIER研究中，即便将LDL-C水平降至40mg/dL（1mmol/L）以下，仍能继续观察到心血管获益⁶。而本研究也进一步验证了“LDL-C低一点好一点”的血脂管理理念。从本研究结果可以看出，将患者LDL-C水平降至＜20mg/dL的极低水平，患者的远期心血管事件发生率也更低一些。

长期来看，较低的LDL-C水平（包括LDL-C<20mg/dL）与较低的心血管事件发生风险存在单调的正相关关系， LDL-C水平越低，远期心血管结局越好。