PROMINENT试验：pemafibrate能否通过降低糖尿病患者的甘油三酯来改善心血管结局？ | AHA 2022

虽然甘油三酯与心血管风险升高相关，但降低甘油三酯是否可降低心血管事件发生率仍不确定。最近数据分析估计，至少1/3接受他汀类药物治疗的2型糖尿病患者会出现高甘油三酯血症。既往3种药物（贝特类、烟酸和omega-3脂肪酸）研究显示，尽管甘油三酯降低20%-30%，但未显示出显著的风险降低或与甘油三酯降低无关的风险降低（二十碳五烯酸乙酯）。另外，贝特类药物试验的事后亚组分析表明，2型糖尿病、轻度至中度高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症患者可获得显著获益。

PROMINENT试验是一项随机安慰剂对照试验，评估了pemafibrate的安全性和有效性，共纳入10497例2型糖尿病患者。患者的甘油三酯水平为200-499mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜40mg/dL，接受中等或高等他汀类药物治疗。患者被随机分为接受安慰剂和Pemafibrate（2mg bid）。其中1/3的患者为一级预防（无心血管疾病，女性≥55岁，男性≥50岁），2/3的患者为二级预防（确诊动脉粥样硬化性心血管疾病）。

图1 研究设计

主要终点为心肌梗死、缺血性卒中、冠状动脉血管重建或心血管死亡的复合事件。

患者的中位年龄为64岁，其中27.5%为女性，基线中位空腹甘油三酯水平为271mg/dL、中位HDL-C为33 mg/dL，中位LDL-C为78 mg/dL。基线特征如表1所示。

表1 基线特征

与安慰剂组相比，治疗4个月时，Pemafibrate治疗组甘油三酯降低26.2%，极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）降低25.8%，残余胆固醇降低25.6%，载脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）降低27.6%，总胆固醇升高0.8%，HDL-C升高5.1%，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高12.3%，载脂蛋白B升高4.8%。

中位数随访时间3.4年后，因Pemafibrate组获益不显著，研究提前结束。最终主要终点事件发生1132例（女性228例）。主要终点事件发生率在两组间无差异（HR 1.03 [95%CI：0.91-1.15]，P=0.67）（图2）。

图2 两组主要终点

两组的总死亡率无差异（HR 1.04[95%CI：0.91-1.20]），各终点事件间无显著差异（表2），预先设定的亚组间也无明显异质性。两组间严重不良事件、感染和肌肉骨骼并发症的总体发生率无显著差异，但Pemafibrate组肾脏不良事件和静脉血栓栓塞发生率较高，非酒精性脂肪性肝病发生率降低。

表2 研究终点

虽然pemafibrate可使甘油三酯、VLDL-C、残余胆固醇和ApoCⅢ降低20%-30%，但在2型糖尿病、轻度至中度高甘油三酯血症、低HDL-C和控制良好的LDL-C患者中，pemafibrate未降低心血管事件发生率。与非诺贝特既往观察结果一致的是，使用pemafibrate可增加静脉血栓栓塞和肾脏不良事件的风险。总体肝脏不良事件减少，非酒精性脂肪肝疾病需进一步验证。

来自哈佛大学医学院、布莱根妇女医院预防医学部的Aruna D. Pradhan博士提到，这些数据强调了脂质介质对他汀类药物治疗导致胰岛素抵抗患者残余风险的复杂性。除对富含甘油三酯的脂蛋白重塑的影响外，还需要增强来自残余分解代谢的脂蛋白清除，以中和高甘油三酯血症的残余风险。这些研究数据也不能排除观察到的LDL-C和Apo-B升高掩盖甘油三酯降低获益的可能性。另外，正在进行的试验替代途径降低甘油三酯和残余胆固醇的药物试验，包括ANGPTL3试验，或有助于解决这些问题。

研究发布后，河北省人民医院郭艺芳教授发文表示，从研究设计来看，PROMINENT研究与ACCORD降脂试验非常相似，因此可以认为此研究希望用更新的药物、更大的样本量来为贝特类药物翻盘，拯救贝特于水火之中。然而事与愿违，PROMINENT研究仍然未能证实贝特类药物可以改善患者临床预后。

近年来残余胆固醇的概念备受关注，实质上这个概念的提出是在为降低甘油三酯治疗提供依据。然而，本研究发现降低残余胆固醇水平并不能带来心血管获益，对这一理念的合理性也是一个重创。

虽然流行病学研究发现甘油三酯增高与心血管事件之间密切相关，但目前还没有证据表明应用药物降低甘油三酯水平可改善心血管预后，因此不应将甘油三酯作为药物干预靶点。或许，高甘油三酯血症、2型糖尿病与动脉粥样硬化性心血管病之间只是共同土壤关系，而不存在因果关联，所以试图通过药物降低甘油三酯或血糖水平来改善心血管预后是徒劳的。

信源：AHA官网