甘油三酯高了，需要吃药控制吗？

来源：双鸭山科研小黑屋

血脂的治疗是冠心病的防治的核心，对于控制血脂大家可能最先想到的就是控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），查看血脂检验单时，LDL-C是大家最先也盯得最紧的指标。

对于胆固醇的治疗，前面小黑屋推送有过系列详细的介绍，简言之，他汀类药物仍然是基石，PCSK9抑制剂则是新晋的明星药物，是目前心血管领域的热门议题之一；此外未来还可能有降脂核武器——新型小干扰RNA降脂药物inclisiran闪耀登场，关于其对心血管疾病的一级及二级预防作用的大型临床试验正如火如荼地进行，让我们拭目以待。

这里我们暂时放下LDL-C的讨论，在血脂检验单的角落当中，有一个指标——甘油三酯（TG）会偶尔升高从而引起我们的关注，而之前也曾有同学问过小编，TG高了怎么办？

近期，备受瞩目的降甘油三酯试验PROMINENT研究结果公布，并发表在了临床研究顶刊N Engl J Med上。对于降甘油三酯到底能否降低心血管风险的话题也重新出现在了人们的热议当中。

在这里，小编总结指南和文献经验，和大家聊一聊甘油三酯的故事。

TG主要存在于人体的脂肪组织中，血浆TG主要存在于富含TG的脂蛋白中，包括乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）及其残余物当中。因此，血浆TG浓度反映了循环中含有ApoB的富含TG的脂蛋白的浓度。

许多研究表明血浆TG水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加有关。一项纳入61项前瞻性研究的荟萃分析证实，高TG水平与心血管疾病和全因死亡相关。

此外，在即使使用他汀控制LDL-C后，高TG患者的残余心血管风险依然较高。但在另一项研究当中，在调整非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C，所有ApoB脂蛋白的总浓度的估计值）后，这种关联变为零。

同样，当测量non-HDL-C的单位变化时，用贝特类降低 TG 可降低 CV 事件的风险与降低LDL-C的疗法是相同的，表明血浆TG对ASCVD的影响可能是由non-HDL-C中的富含TG的脂蛋白浓度的变化所介导。

孟德尔随机化研究表明，血浆TG与冠心病风险之间的关联可能是因果关系；然而，必须谨慎解释这一证据，因为几乎所有与TG相关的基因变异也同样与HDL-C、LDL-C或Lp（a）相关。

最近的一项孟德尔随机化研究表明，降低TG脂蛋白脂肪酶（LPL）变异和降低LDL-C的LDL受体变异对每单位ApoB变化的ASCVD风险具有相同的影响，这表明所有含ApoB的脂蛋白对冠心病风险具有相同的影响。并且在多变量孟德尔随机化分析中，在调整ApoB的差异后，甘油三酯水平与冠心病风险之间的关联变为零。

这些研究强烈表明，富含TG的脂蛋白及其残留物对ASCVD风险的因果效应是由含ApoB颗粒的循环浓度决定的，而不是由TG含量本身决定的。

简言之，血脂化验单角落中的TG含量，更像是ASCVD风险的marker。

目前临床上降甘油三酯的药物主要有贝特类药物和n-3脂肪酸。当然，他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等也能一定程度上降低甘油三酯。

n-3脂肪酸主要活性成分是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），高纯度2-4g/天的n-3脂肪酸单用或连用贝特类药物能降低TG达30%~40%。

但n-3脂肪酸潜在的机制知之甚少，它可能能够部分与氧化物酶激活型增殖体受体（PPAR）相互作用并和ApoB的分泌减少有关。

一项 Cochrane meta 分析纳入了来自79项试验的112 059名受试者，报告n-3脂肪酸对总死亡率（HR 0.98，95% CI 0.90–1.03）或心血管事件（HR 0.99，95% Cl 0.94–1.04）没有影响，但可降低冠心病事件（HR 0.93，95% Cl 0.88–0.97）。

而在2019年，一项关于使用一种新型纯化的EPA乙酯，即二十碳五烯乙酯 (icosapent ethyl，IPE) 减少心血管事件的重磅临床试验 (REDUCE-IT)发布在了N Engl J Med上。

研究纳入了来自11个国家的患有心血管疾病或糖尿病以及存在至少一个额外心血管危险因素的8179名患者，同时基线时所有患者LDL-C水平为1.06-2.59 mmol/L，TG水平为1.52 -5.63 mmol/L，并且均接受固定剂量的他汀类药物治疗至少4周。将患者随机分配到接受IPE治疗（2g/次，每天两次）或者安慰剂治疗中。研究结果显示IPE显著降低首次发生主要不良心血管事件相对风险达25%。

（REDUCE-IT研究主结果）

基于上述结果，2019年及2021年美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局分别批准IPE（Vascepa）降低心血管风险的新适应症，并被多个国内外权威指南及共识推荐用于心血管疾病的一级预防和二级预防。

而在2021年由复旦大学附属中山医院葛均波院士牵头，亿腾医药发起，在我国高甘油三酯血症患者进行的Vascepa中国临床三期研究，也进一步证实了Vascepa在中国患者中的有效性和安全性。

相信不久的将来就能惠及我国患者。

贝特类药物主要是通过激活核受体（过氧化物酶激活型增殖体受体，PPAR）来起作用，各类贝特药物具体效果不同，影响程度高度依赖基线基质水平，但估计能使TG水平降低50%，LDL-C水平降低≤20%，HDL-C 水平升高 ≤20%。

2005年公布的FIELD研究（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）和2010年公布的ACCORD研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）是早期两项大型探究非诺贝特降甘油三酯的临床试验。

在FIELD研究中，纳入了9795例年龄在50-75岁、未接受他汀治疗、心血管疾病风险较高、血脂异常的2型糖尿病人群，并将患者随机分配到接受非诺贝特单药或者安慰剂治疗中。

而在ACCORD血脂研究中，5518例心血管疾病风险较高的2型糖尿病患者随机接受辛伐他汀加非诺贝特或者安慰剂治疗。

遗憾的是，这两项研究的主要终点都没有获益（FIELD主终点是非致死性心梗和冠心病死亡；ACCORD主终点是非致死性心梗，非致死性中风和心血管死亡）。

（左图：FIELD研究结果；右图：ACCORD血脂研究结果）

而在其他的临床试验研究中，如2003年的LEADER研究（Lower Extremity Arterial Disease Event Reduction），纳入患有下肢外周动脉疾病的男性患者，使用苯扎贝特（bezafibrate）同样未能使能心血管疾病患病率下降。

此外还有2009年的BIP研究（Bezafibrate Infarction Prevention Study）也同样未能获得阳性结果。

但对FIELD研究和ACCORD研究的事后分析中发现，在高甘油三酯（HTG）伴低HDL-C的患者亚组分析中，与安慰剂组相比，非诺贝特可显著减少HTG伴低HDL-C患者的心血管事件。

这兴许是告诉人们，降甘油三酯可能是在HTG伴低HDL-C人群中才能有心血管获益。

相对应地，一项大型随机双盲，在HTG伴低HDL-C人群中开展降甘油三酯的临床试验PROMINENT研究因此而生。

回到前言，降甘油三酯的重磅试验PROMINENT研究结果近期终于公布，并发表在了世界顶级杂志N Engl J Med上。

这项研究共纳入10497例甘油三酯2.26~5.65 mmol/L、HDL-C≤1.03 mmol/L的糖尿病患者。包括一级预防和二级预防两个队列的受试者：一级预防（无心血管病）男性≥50岁、女性≥55岁，二级预防队列为年龄≥18岁的确诊动脉粥样硬化性心血管疾病者。所有患者均已接受中等或高等强度他汀治疗且LDL-C已达到目标值以下。然后将受试者随机接受佩玛贝特（pemafibrate）或安慰剂治疗。

但是令人遗憾的是！该试验结果并未能为贝特类药物翻盘，这项纳入结果提示使用佩玛贝特降甘油三酯并未能降低高TG、低HDL的糖尿病人群的心血管事件发生率。

以上这些试验结果提示，贝特类药物不应用于降低他汀类药物治疗患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，同时提示对于正在开发的疗法，单单降低甘油三酯而不降低ApoB（载脂蛋白B）水平可能是不够的。

（PROMINENT研究结果）

随着一些重磅临床试验结果的公布，相对应地指南可能需要更新。

最后小编查阅2019年ESC/EAS血脂异常管理指南版对高TG患者的临床指南治疗推荐与大家一起学习。（值得注意的是，随着PROMINENT研究的公布，贝特类药物在心血管领域的地位将进一步下降）

需要强调的是，虽然当空腹TG为>1.7mmol/L时CVD风险开始增加，但仅当在CVD高风险患者中TG为>2.3 mmol/L且无法通过生活方式措施降低 TG 时，才可考虑使用药物降低TG水平。