ORION试验患者水平分析:Inclisiran使主要心血管事件发生率降低26%
Inclisiran是一种小干扰RNA(siRNA),可迅速被肝脏吸收,减少PCSK9表达。Inclisiran,联合饮食和最大耐受剂量的他汀类药物,已被欧洲药品管理局(EMA)批准用于降低原发性高胆固醇血症或混合性血脂障碍患者的胆固醇,并被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者。
三项包括心血管(CV)事件高风险患者的Ⅲ期降脂试验(ORION-9、ORION-10和ORION-11)表明,inclisiran可降低循环PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。然而,使用inclisiran降低LDL-C是否可降低CV事件的风险尚未确定。目前正在进行的CV结局试验ORION-4和VICTORION-2 Prevent试验或可提供一定的见解。
为了获得对该疗法潜力的早期见解,研究者汇总了Ⅲ期降脂试验的个体受试者数据,以评估inclisiran或安慰剂治疗对CV事件风险的影响。该汇总分析结果发表于European Heart Journal杂志,结果显示,在基础降脂治疗中加入Inclisiran可使主要心血管事件(MACE)发生率降低26%。
该患者水平的汇总分析纳入ORION-9、ORION-10和ORION-11三项试验,包括HeFH、ASCVD或接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的ASCVD同等风险患者。患者按1:1的比例随机接受284mg Inclisiran或安慰剂治疗,在第1天、第90天以及此后每6个月给药一次,持续18个月。
主要心血管事件(MACE)预先设定的探索性终点包括非判定的心血管死亡、心脏骤停、非致死性心肌梗死(MI)以及致死性和非致死性卒中,使用标准监管活动医学词典作为安全性评估的一部分进行评估。尽管未预先指定,该汇总分析但也评估了总致死性和非致死性MI与卒中。
疗效分析的主要人群为意向性治疗(ITT)人群,其中包括所有随机患者(n=3660)。安全性分析(包括CV评估)的主要人群包括接受至少一剂inclisiran或安慰剂的所有患者(n=3655)。
疗效分析包括3660例患者,其中Inclisiran组1833例,安慰剂组1827例。平均年龄64岁,32.5%为女性(n=1190)。患者的基线特征见表1。
表1 基线特征(ITT人群)
基线时的平均LDL-C为2.88 mmol/L。在第90天,安慰剂校正的LDL-C降低百分比为50.6%(95%CI:-52.3~-49.0,;P<0.0001),相当于绝对降低1.37 mmol/L(95%CI:-1.42~-1.33;P<0.0001)。LDL-C的差异一直持续到研究随访结束。在第540天,安慰剂校正的LDL-C相较基线降低的百分比为51.4%(95%CI:-53.4~-49.4;P<0.0001),绝对降低1.38 mmol/L(95%CI:-1.44~−1.33;P<0.0001)。(图1)
图1 A:从基线到第90天LDL-C的百分比和绝对变化
B:从基线到第540天LDL-C的百分比和绝对变化
安全性分析包括3655例患者,其中Inclisiran组1833例,安慰剂组1822例。18个月内,共303例(8.3%)经历了MACE。其中,与安慰剂组相比,Inclisiran组经历MACE的患者较少(131例 VS 172例)。另外,与安慰剂组相比,Inclisiran组中的致死性和非致死性MI(33 vs 41)以及致死性和非致死性卒中(13 vs 15)事件较少。
表2 ORION-9、ORION-10和ORION-11试验中的心血管事件(安全人群)
在第540天,MACE、致死性和非致死性MI以及致死性和非致死性卒中的发生率分别为7.4% vs 9.5%、1.9% vs 2.3%和0.7% vs 0.9%(图2)。
图2 事件累计发生率(安全人群)
A:MACE B:致死性和非致死性MI C:致死性和非致死性卒中
对于MACE(OR:0.74;95%CI:0.58~0.94)、致死性和非致死性MI(OR:0.80;95%CI:0.50~1.27)、致死性和非致死性卒中(OR:0.86;95%CI:0.41~1.81),各终点风险的OR与inclisiran和安慰剂的时间-事件分析一致(图3)。
图3 安全人群的固定效应数据分析
A:MACE、致死性和非致死性MI、致死性和非致死性卒中(三项试验汇总数据) B:单项试验的MACE
关于特定原因死亡率,inclisiran组和安慰剂组分别有17例和15例CV死亡,10例和12例非CV死亡。
与安慰剂组相比,支气管炎和注射部位的临床相关不良事件在Inclisiran组中较常见,但多数为轻度且无连续性。其余报告的不良事件发生率Inclisiran组与安慰剂组相似,
与安慰剂相比,在基础降脂治疗中加入Inclisiran使MACE发生风险降低26%,并有利于降低致死性和非致死性MI的风险。Inclisiran的总体耐受性良好。
该分析提供了关于Inclisiran降低LDL-C水平的潜在CV获益的早期见解,并表明了MACE减少的潜在获益。
值得注意的是,MACE的确定是基于研究者的不良事件报告,而非由专家小组盲法裁定,Inclisiran的这些获益应被视为假设生成,需在持续时间更长、更大型的前瞻性心血管结局试验中进一步证实。
资料来源:
1. Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, et al. Inclisiran and Cardiovascular Events. American College of Cardiology. November 14, 2022.
2. Kausik K Ray, Frederick J Raal, David G Kallend, et al. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials, European Heart Journal, 2022, ehac594, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac594
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