PD-L1/PD-1研究2022丨诺奖加持，论文和基金均火箭速度增长；成果及转化正在其时！大数据分析及19篇论文帮你理清思路

科学

2022-11-10 22:11

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

（👆，只要有SCI论文，就可全家申请到美国绿卡；最快15天内获批。）

关键词：PD-L1，PD-1；基金选题；靶点

导言：

支持临床科研选题及国自然基金撰写，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。

本次解读“PD-1/PD-L1”相关的研究大数据分析。

1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于PD-L1，PD-1研究的课题达2,889项。从2011的2项，一直到2022年的635项。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

美国目前该领域共有760项在研课题。

需要注意的是，这还只是资助的基金题目中有PD-1或者PD-L1的项目。

2，论文质量和增速

到2022年10月26日，“PD-L1，PD-1”研究领域已经发表了35,451篇PubMed收录的论文。2011年仅有330篇论文，2021年发表了7,802篇论文；论文发表数量增速堪比火箭。

“PD-L1，PD-1”研究成果18.6%发表在9分+期刊，4.8%发表在24分以上期刊；绝对是万众瞩目的热点。

(“PD-L1，PD-1”研究发表的期刊分布及时间分布）

3，为什么PD-L1/PD-1研究受到如此多的关注？

（T 细胞活性抑制导致抗PD-1/PD-L1免疫治疗耐药

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32000802/）

* PD-1/PD-L1免疫疗法是一种能改善癌症患者总生存期的治疗方案，有治疗多种类型肿瘤的潜力。

其基本原理是：阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡。

* 肿瘤细胞逃避免疫系统的监视，是发生恶性肿瘤的主要原因之一；肿瘤微环境（TME）中各因素引起的免疫检查点通路的过度激活使得免疫逃逸现象增加，从而导致肿瘤的恶化。使用药物阻断免疫检查点，靶向免疫细胞受体或其配体，可通过激活自身免疫系统来增强人体对肿瘤细胞的监视、清除。
PD-1（programmed death-1,程序性细胞死亡蛋白-1）及其配体PD-L1组成了PD-1/PD-L1 轴，介导了TME中的T细胞抑制，而抗PD-1/PD-L1 抗体可以逆转这种抑制。
* 自2001年PD-1/PD-L1抑制剂产品首次问世以来，美国FDA已经批准了7款PD-1或PD-L1抑制剂上市，批准适应症超过85个，NMPA共批准了11款PD-1/PD-L1产品，涉及11个癌种，44个适应症；其中很多是快速批准上市的药物，仍需大量后期临床试验验证。（PMID: 35136230）。

（目前全球两个主要的PD-1/PD-L1抑制剂的销售。单位是十亿，时间是季度。）

PD-L1，PD-1研究药物研究中，有很多是近年来顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

为了解目前在PD-L1，PD-1领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢PD-L1，PD-1研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。

4，精选文献思路速览：

■ 西米普利单抗(Cemiplimab) 在复发性宫颈癌中的生存试验【临床试验】[3]
■ 斯鲁利单抗(serplulimab)与安慰剂联合化疗对广泛期小细胞肺癌患者生存率的影响：ASTRUM-005 随机临床试验。[4]
■ PD-1 阻断错配修复缺陷的局部晚期直肠癌。[6]
■ 结直肠癌免疫和免疫治疗中的 IFNγ 信号完整性 [18]

■ 纳武单抗OPDIVO(nivolumab)联合治疗晚期食管鳞状细胞癌。[7]
■ 在 KEYNOTE-001 和 KEYNOTE-006 中使用派姆单抗治疗晚期黑色素瘤患者的长期结果 [11]

■ 转移性黑色素瘤患者使用 CpG-A TOLL样受体激动剂 Vidutolimod 克服 PD-1 阻断耐药性 [13]
■ 抗 PD-1 治疗后 IFN-γ 表观遗传重塑诱导的黑色素瘤去分化 [14]
■ CD8+ T 细胞和脂肪酸通过 ACSL4 协调肿瘤铁死亡和免疫 [15]
■ MYB 协调 T 细胞耗竭和对检查点抑制的反应。[5]
■ PD-1 与 IL-2 联合治疗可改善 CD8+ T 细胞耗竭程序。[1]
■ PD-1-cis IL-2R 激动从干细胞样 CD8+ T 细胞产生更好的效应物。[2]
■ 调节癌症中PD-L1 表达的机制以及新型小分子疗法的相关机会。[8]
■ T 细胞中的雄激素受体活性限制了检查点阻断效果。[9]
■ 通过靶向新兴的免疫调节途径来增强癌症的免疫治疗。[10]

■ IL-2 和 PD-1 抗体的强迫结合培养了肿瘤浸润性 T 细胞 [16]
■ 揭示癌症中 PD-1/PD-L1 轴的免疫调节功能和治疗潜力 [17]
■ LIMIT 是癌症免疫和免疫治疗中的免疫原性 lncRNA[19]

检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：November 10, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）

一，PD-L1/PD-1研究论文大数据分析

PD-L1，PD-1
论文发表的时间和国家分布

全球已经在PD-L1，PD-1研究领域发表了35,451篇Medline收录的文献；我们用文献鸟检索最近三年的数据，得到23,577篇，对其中的10,950篇进行分析。
时间分布显示，可以看到针对PD-L1，PD-1的研究论文数量，2020年有2,736篇，2021年为7,147篇。

国家分布可以看到，
中国发表的研究论文数量为4,485，占41.0%，排在第一位。
美国发表的文章数占24.4%；
日本、意大利和德国分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

复旦大学、中南大学、四川大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、中国医学科学院北京协和医学院、华中科技大学、首都医科大学、北京大学肿瘤医院、南方医科大学、浙江大学第一附属医院等所在大学发表的论文最多。
华西医院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、美国国家癌症研究所、北京大学肿瘤医院、浙江大学第一附属医院、复旦大学附属肿瘤医院、郑州大学第一附属医院、中山大学附属肿瘤医院等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示EGFR、TIGIT、STAT3、KRAS、MOR、CD4、TP53 等。
肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、大肠癌和胃癌等是PD-L1，PD-1研究中最关注的疾病。

（PD-L1，PD-1研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢PD-L1，PD-1研究？

可以看到发表PD-L1，PD-1相关研究最多的五个杂志是Front Immunol (IF=8.8)、 Front Oncol (IF=5.7)、 Cancers (Basel) (IF=6.6)、 J Immunother Cancer (IF=12.5)、 Int J Mol Sci (IF=6.2)等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。

国际PD-L1，PD-1研究论文中
最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

伦敦玛丽女王大学的Powles, Thomas;纪念斯隆凯特琳癌症中心的Cercek, Andrea和Janjigian, Yelena Y;中国医学科学院北京协和医学院的He, Jie；悉尼大学的Long, Georgina V 等是最近三年在PD-L1，PD-1研究领域最有影响力的学者。

二，PD-L1，PD-1研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的SCI论文为：

Hashimoto M, et al. PD-1 combination therapy with IL-2 modifies CD8+ T cell exhaustion program. Nature. 2022 Oct;610(7930):173-181. doi: 10.1038/s41586-022-05257-0. Epub 2022 Sep 28. PMID: 36171288.[1]
Codarri Deak L, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells. Nature. 2022 Oct;610(7930):161-172. doi: 10.1038/s41586-022-05192-0. Epub 2022 Sep 28. PMID: 36171284; PMCID: PMC9534752.[2]
Tewari KS, et al. Survival with Cemiplimab in Recurrent Cervical Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):544-555. doi: 10.1056/NEJMoa2112187. PMID: 35139273.【Clinical Trial】[3]
Cheng Y, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Sep 27;328(12):1223-1232. doi: 10.1001/jama.2022.16464. PMID: 36166026; PMCID: PMC9516323.[4]
Tsui C, et al. MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition. Nature. 2022 Sep;609(7926):354-360. doi: 10.1038/s41586-022-05105-1. Epub 2022 Aug 17. PMID: 35978192; PMCID: PMC9452299.[5]

被引用次数最多的论文为：

Cercek A, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 23;386(25):2363-2376. doi: 10.1056/NEJMoa2201445. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35660797; PMCID: PMC9492301.【Clinical Trial】[6]
Doki Y, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380. PMID: 35108470.[7]
Yamaguchi H, et al. Mechanisms regulating PD-L1 expression in cancers and associated opportunities for novel small-molecule therapeutics. Nat Rev Clin Oncol. 2022 May;19(5):287-305. doi: 10.1038/s41571-022-00601-9. Epub 2022 Feb 7. PMID: 35132224.[8]
Guan X, et al. Androgen receptor activity in T cells limits checkpoint blockade efficacy. Nature. 2022 Jun;606(7915):791-796. doi: 10.1038/s41586-022-04522-6. Epub 2022 Mar 23. PMID: 35322234.[9]
Kraehenbuehl L, et al. Enhancing immunotherapy in cancer by targeting emerging immunomodulatory pathways. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan;19(1):37-50. doi: 10.1038/s41571-021-00552-7. Epub 2021 Sep 27. PMID: 34580473.[10]

三，如何开启自己的
PD-L1，PD-1研究

看了前面内容，您已经深信不疑的是：PD-L1，PD-1研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

比如University of California Los Angeles的Ribas, Antoni目前在研的5项课题，主要专注于皮肤癌的免疫治疗：

1）Next Generation Cancer Immunotherapies to Defeat Melanoma
2）Combination Therapies to Defeat Melanoma Resistance
3） Modeling and overcoming resistance to melanoma immunotherapy

发表的论文

如Bachovchin, Daniel A的系列文章：

(2021) Long-term outcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease with pembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006 European journal of cancer (Oxford, England : 1990) [11]
(2021) Author Correction: PD-L1 blockade in combination with inhibition of MAPK oncogenic signaling in patients with advanced melanoma Nature communications [12]
(2021) Overcoming PD-1 Blockade Resistance with CpG-A Toll-Like Receptor 9 Agonist Vidutolimod in Patients with Metastatic Melanoma Cancer discovery [13]
(2021) Melanoma dedifferentiation induced by IFN-γ epigenetic remodeling in response to anti-PD-1 therapy The Journal of clinical investigation [14]

B，转化医学：

在研基金

如University of Michigan School of Medicine的华人医生科学家Zou, Weiping目前在研的7项课题，主要专注于肿瘤的免疫治疗，举例有：

1）Metabolic impact on T cell-mediated cancer immunity and therapy
2）Regulatory T cells in cancer therapy
3）Cancer Hematopoiesis & Immunology (CHI) Program
4）CTL-killing capacity and cancer stiffness in cancer immunity and therapy
5）Ovarian Cancer Epigenetics, Immunity and Therapy

发表的论文

如University of Michigan School of Medicine的Zou, Weiping，

(2022) CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4 Cancer cell [15]
(2022) A forced marriage of IL-2 and PD-1 antibody nurtures tumor-infiltrating T cells The Journal of clinical investigation [16]
(2021) Uncovering the Immunoregulatory Function and Therapeutic Potential of the PD-1/PD-L1 Axis in Cancer Cancer research [17]
(2022) IFNγ signaling integrity in colorectal cancer immunity and immunotherapy Cellular & molecular immunology [18]
(2021) LIMIT is an immunogenic lncRNA in cancer immunity and immunotherapy Nature cell biology [19]

Hanson解读：

通过针对PD-L1，PD-1论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）PD-L1，PD-1研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，PD-L1，PD-1的机制已经比较清楚；另一方面，目前针对PD-L1，PD-1在不同疾病的干预效果研究正在此时。
2）针对PD-L1，PD-1研究，目前发表了929篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。

发文最多期刊是Front Immunol (IF=8.8)、 Front Oncol (IF=5.7)、 Cancers (Basel) (IF=6.6)、 J Immunother Cancer (IF=12.5)、 Int J Mol Sci (IF=6.2)等。有18.6%的研究发表在影响因子大于9分的期刊,4.8%发表在24分以上期刊。
3）PD-L1，PD-1研究领域广泛，除各系统的肿瘤免疫治疗以外，在HIV感染、自身免疫病（如系统性红斑狼疮）等领域都有研究开展。
4）针对PD-L1，PD-1研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。
5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。
6）更多研究靶点分析报告，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。

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