阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD），俗称老年痴呆，对我国老年人的健康和生活质量带来很大的影响。国家卫生健康委老龄司司长王海东表示，我国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是阿尔茨海默病患者。科学家们为了破解老年痴呆之谜，长期聚焦于研究蛋白质错误折叠和聚集，如β淀粉样蛋白板块和tau蛋白缠结。然而，抗淀粉样蛋白或抗蛋白错误折叠的药物，并未给疾病治疗带来大的希望。此外，β淀粉样蛋白假说，近年来也饱受争议。加拿大多伦多大学克里姆比尔研究所（Krembil Brain Institute）的所长Donald F. Weaver博士综合了临床神经科学、系统生物学、神经生物学、免疫学、生物化学和药物设计等多个领域的期刊文献和专利，提出了“AD平方”模型（AD^2）。相关成果以“Alzheimer's disease as an innate autoimmune disease (AD^2): A new molecular paradigm”为题，近期发表在Alzheimer's & Dementia杂志上。Weaver博士认为，为了应对生理上的免疫刺激（如感染、创伤、缺血、空气污染、抑郁等），人体会合成β淀粉样蛋白，并将其作为早期反应免疫肽进行释放。这将引发一种先天性免疫级联反应，寡聚β淀粉样蛋白在其中发挥免疫调节和抗菌作用。抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs）和细胞因子是大脑中必不可少的先天免疫肽。大量的证据显示，β淀粉样蛋白既可以作为抗菌肽，也符合细胞因子的定义。当β淀粉样蛋白被释放以后，可以发挥抗菌和免疫调节的双重作用。即便没有微生物存在，β淀粉样蛋白也具备抗菌的特性。免疫肽和细胞因子通常具有基线血清水平，该水平随着年龄的增长而增长，反映出其在先天免疫中发挥着年龄依赖性生理作用。与此现象一致的是，在没有接受持续免疫刺激的正常健康受试者血清中，也可以检测到基线水平的β淀粉样蛋白。抗菌肽的正电荷片段与带有负电荷的细菌膜表面相互吸引，从而通过库仑相互作用（coulombic interactions）与入侵人体的细菌进行结合。接着，结合位点邻近的抗菌肽疏水片段会插入微生物膜上引起膜破裂，这将导致细胞质渗漏和细胞坏死。由于β淀粉样蛋白具有抗菌肽的特点，而且神经元与细菌在跨膜电位梯度和膜外阴离子大分子方面具有高度相似性，导致β淀粉样蛋白会“误伤”人体自身的神经元。β淀粉样蛋白还涉及两种神经化学反应：β淀粉样蛋白片段1-40参与的非淀粉样变性代谢途径；β淀粉样蛋白片段1-42参与的淀粉样变性代谢途径。多项研究证实，细菌和病毒感染可以促进β-和γ-分泌酶，从而使β淀粉样蛋白片段1-42和淀粉样变性代谢途径占据主导。β淀粉样蛋白片段1-42与细菌素具有序列同源性，并且与保守的抗菌肽和病毒融合结构域具有结构相似性，因此具有更强的抗菌作用，但也伴随着更高的神经毒性。此外，抗菌特性也可能解释了线粒体病变和金属稳态失调在疾病发展中的作用。β淀粉样蛋白通过与小胶质细胞结合，影响细胞因子的释放和作用，从而响大脑先天免疫的细胞和体液成分。为了响应一系列的刺激，β淀粉样蛋白被释放为分子触发器，启动广泛的免疫级联反应。β淀粉样蛋白与TREM2–GAG–NLRP3系统的免疫调节相互作用而产生的促炎级联反应，形成非特异性的细胞毒性旁观者效应（bystander cytotoxicity），最终导致自身炎症引起的神经元死亡。β淀粉样蛋白免疫反应的慢性化，来自于自身抗菌作用引起的神经元膜破裂。坏死的神经元释放GM1–Aβ复合物，进一步诱导邻近的健康神经元产生或者释放β淀粉样蛋白，从而将老年痴呆转化为一种慢性的、自我延续的过程。在一定程度上解释了老年痴呆为何晚年发病，因为有症状的老年痴呆需要大脑中850亿个神经元发生30%到45%的损失，而这一自生过程需要几十年才能实现。此外，由于老年痴呆患者最终的血脑屏障被破坏，衰老的脂肪细胞和肝细胞将巨噬细胞激活为促炎状态，然后进入中枢神经系统进一步加速疾病恶化。由于免疫过程受到严格的内稳态调节，先天免疫和适应性免疫都有内源性控制系统，为免疫功能障碍相关疾病提供了药物靶点。L-色氨酸被认为是先天免疫的“关键调节器”和控制系统，而L-精氨酸则作为先天免疫的“主人和指挥官”。L-色氨酸和L-精氨酸代谢途径都是先天免疫控制的基础，这两条途径之间的相互作用可能是免疫基础疾病中免疫细胞功能重编程的关键。此外， L-色氨酸和L-精氨酸都β淀粉样蛋白寡聚化的直接抑制剂。细胞因子和相关免疫肽构象灵活，β淀粉样蛋白也不例外，他们不仅可以与免疫受体结合，也会一系列非免疫受体结合。β淀粉样蛋白这种受体结合异质性，让原本已经多样化的老年痴呆病理学和免疫病理机制，变得更加复杂。老年痴呆患者大脑不同区域中L-色氨酸和L-精氨酸代谢的改变值得进一步研究，以了解其在疾病发生和发展中的作用。尽管“β淀粉样蛋白”假说因为近期的论文打假事件，遭受到致命打击，但本文的“AD平方”模型依然认为β淀粉样蛋白是老年痴呆的重要参与者。Weaver博士接受媒体采访时表示：β淀粉样蛋白不能分辨细菌和脑细胞的区别，所以它无意中攻击了我们自己的脑细胞。然后，这就变成了我们所说的自身免疫性疾病。免疫系统实际上正在攻击宿主，我们自己的大脑。本文的“AD平方”模型，除了对老年痴呆的发生和发展提出机械论解释，还为疾病的诊断和治疗寻找到了潜在的一般靶点（自身免疫）和特定靶点（L-色氨酸代谢、L-精氨酸代谢）。由于疫情防控，小编最近几天一直居家办公。这是大学毕业之后，难得可以与家人待在一起。也许未来某一天，老年痴呆也会降临到自己的家庭，希望科学家们早日攻克疾病。祝愿全天下父母，健康平安。参考资料：
1. http://news.china.com.cn/2022-09/20/content_78429230.html
2. Weaver DF. Alzheimer’s disease as an innate autoimmune disease (AD^2): A new molecular paradigm. Alzheimer’s Dement. 2022;1-13.
3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440, 352–357 (2006).
4.https://www.sciencedaily.com/releases/2022/09/220927111332.htm
