▲ 全球约有5000万阿尔茨海默病患者，其发病机制至今仍未被完全破译。图为国内一家医院老年科，这里住着五十多位阿尔茨海默病患者。（视觉中国/图）lecanemab不是第一个出现ARIA副作用的阿尔茨海默病抗体药物。FDA已批准的阿尔茨海默病新药阿杜卡奴单抗也有着更严重的副作用数据，且同样在临床试验阶段出现死亡病例。
卫材公司向南方周末记者透露，11月29日在由阿尔茨海默病药物发现基金会举办的阿尔茨海默病临床试验大会上，公司将公布包括安全数据在内的完整III期临床数据。
考虑到入组病人的高龄，他们本来就存在健康风险，仅发生一例死亡甚至已低于预期。“在考虑药物副作用的时候，我们不要忘了，阿尔茨海默病本身就是一种致命的疾病。”
文｜南方周末记者 海阳
南方周末实习生 何定宇
责任编辑｜曹海东
用“一波三折”这样的词，远不足以描述阿尔茨海默病药物研发道路的崎岖。
据美国医疗科技媒体STAT披露，在经历了跌倒、中风和心脏病发作后，一位参与阿尔茨海默病药物lecanemab临床试验的男性阿尔茨海默病患者去世。该药由跨国药企卫材（Eisai）与渤健（Biogen）联合研发。
阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，俗称“老年痴呆症”。全球约有5000万阿尔茨海默病患者，其发病机制至今仍未被完全破译，目前美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准6款药物，其中5款为改善认知功能药物，并不能治愈该病。
作为一款备受瞩目的新药，lecanemab已走过至少15年的研发周期，距成功仅一步之遥。2007年卫材从一家瑞典药企手中购得该药全部权益，2010年开启I期临床。2022年7月，卫材公布了积极的III期临床试验顶线数据（对临床主要终点如安全性和疗效等作摘要分析），死亡事故即发生在此轮试验中。
2022年11月3日，卫材对南方周末记者表示，所有已知的安全信息表明，lecanemab并不会提高死亡风险。在II期研究中，接受lecanemab治疗的患者死亡率并不比安慰剂组的患者更高。
不过，死亡无疑是临床试验中最严重的不良事件之一。目前卫材已向FDA递交了药品上市申请，但需要为药物安全性作出回答。一年前，阿尔茨海默病新药阿杜卡奴单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）虽有更严重副作用数据，且同样在临床试验阶段出现死亡病例，但最终获FDA批准。
“在这个领域（阿尔茨海默病）里，目前没有真正我们认为能够治疗或延缓病程的药物，所以监管方的态度可能会更加开放和积极一点。”上海市精神卫生中心药物临床试验机构办公室主任沈一峰对南方周末记者表示。
卫材向南方周末记者透露，11月29日在由阿尔茨海默病药物发现基金会举办的阿尔茨海默病临床试验大会上，公司将公布包括安全数据在内的完整III期临床数据。
lecanemab的III期临床试验被命名为“明晰”（Clarity）。根据设计，该试验于2019年3月开始，共招募1566名出现早期症状的阿尔茨海默病患者。在18个月的双盲阶段后，再接续一个历时2年的开放标签阶段。临床试验开放标签阶段与双盲阶段正好相反，患者和研究人员都知道服用的是药物还是安慰剂。安慰剂指的是不含任何药理成分的制剂。STAT获得的可疑不良事件报告显示，一位85岁以上的男性患者在完成III期临床试验的双盲阶段后，于2022年1月参与到开放标签阶段。5月18日，该患者在注射给药时称，自己在几个月里多次跌倒，核磁共振检查图像显示其大脑左后部有出血。研究人员随后停止了给药，并建议其停止服用一款抗凝血药物。6月12日，该患者不幸死亡。上述报告显示，卫材认为，患者死前曾出现心脏病以及疑似中风的症状。理论上lecanemab可能是中风原因之一，但考虑到跌倒、心脏病、抗凝血药等因素的存在，卫材公司判断，lecanemab与死亡事件无关。在给南方周末记者的回复中，卫材并未正面回应该临床病人死因，而是强调需要保护隐私，不能提供任何特定受试者的信息。值得注意的是，卫材对南方周末记者强调，该临床试验包含由外部专家组成的数据和安全监查委员会。“对所有与ARIA相关的安全数据进行分析后，委员会没有发现lecanemab能提高死亡风险的证据。”不过，根据STAT报道，事故发生后该委员会的研究结果显示，在服用抗凝血药物的受试者中，有3.1%的成员使用lecanemab后出现显著脑出血，而未服用抗凝血药物的人群为0.46%。脑肿胀与脑出血都是淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）的表现。在针对阿尔茨海默病的单抗药物临床试验中，ARIA是一种普遍出现的药物副作用。加州大学尔湾分校教授乔舒亚·格瑞尔对南方周末记者表示，这可能是由单抗药物对Aβ的消解机制导致的，“所幸，大部分受试者的ARIA都是无症状的，主流学界认为，这一副作用可以在临床使用中得到控制”。与lecanemab一样，2021年获批上市的阿杜卡奴单抗原理也是通过和人脑中的Aβ结合，达到消除斑块的作用。二者依托的都是名为Aβ级联反应的假说。该假说认为，Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）剪切异常产生的，其过度沉积形成的斑块是一系列神经元细胞丢失、血管损伤、神经纤维缠结的罪魁祸首。已获批上市的阿杜卡奴单抗同样由渤健开发。其一项III期临床试验中，治疗组和安慰剂组未表现出统计学差异。另一项III期临床中，仅有高剂量组呈现出一定疗效。在药品咨询委员会表达反对的情况下，FDA顶着压力通过了阿杜卡奴单抗的上市申请。相比之下，lecanemab有着漂亮数据。9月28日，lecanemab的III期临床顶线数据公布。结果显示，与安慰剂组相比，治疗组患者在18个月后，CDR-SB量表评分的下降程度减少了27%。虽然仅是延缓病程进展，但该试验已达到临床终点。这与阿杜卡奴单抗相比是巨大提升。“如果这一数据真实，那它不仅为FDA批准lecanemab上市铺平了道路，还可能让天平倾向那些清除斑块的抗体药物。”在学术资讯网站阿尔茨海默论坛（Alzforum），美国圣路易斯华盛顿大学医学院教授Erik Musiek评论道。除了lecanemab与阿杜卡奴单抗外，其他在研的阿尔茨海默病抗体类药物还包括礼来公司的donanemab和solanezumab、罗氏的gantenerumab等。其中，solanezumab与gantenerumab的临床试验都曾宣告失败。而在阿尔茨海默病被命名的116年中，除Aβ假说外，对于阿尔茨海默病的源头还有tau蛋白假说、炎症假说、表观遗传假说、代谢假说、氧化应激假说等。几乎每种假说的跑道上都有药企押注。例如，绿谷（上海）医药科技有限公司开发的GV-971立足于“脑肠轴”假说，通过调节肠道菌群减缓大脑炎症，从而降低Aβ与tau蛋白的累积（具体参见2022年1月6日《南方周末》报道《阿尔茨海默病新药：医保助销量，争议何时休》）。2022年5月，绿谷宣布停止GV-971的国际多中心III期临床研究，原因是融资不畅以及受试者脱落。相比之下，新近进入公众视野的单抗类药物代表着药企直击疾病源头的努力。除了单抗药物外，阻止Aβ沉淀的药物方向还包括β分泌酶抑制剂、蛋白酶活性调节药物等。这一最为学界主流所接受的假说在2022年7月迎来危机。一篇论证Aβ*56致病性的奠基性论文被曝存在图片造假，将针对该假说的不信任感推至顶点。Aβ*56只是淀粉样蛋白的一个亚型。原论文声称其参与引发了淀粉样蛋白的负面影响，但这一看法并不为学界主流所接受。目前公认对脑血管与神经元危害最大的亚型为Aβ*42与Aβ*40，论文“打假”风波并未影响到二者。目前来看，各类以“mab”命名的抗体药物仍是该假说中最主流的研发管线。一种观点认为，与小分子药物相比，抗体药能够高效生产，有着更佳的安全性和耐受性。2022年3月，由中国药企恒瑞医药开发的SHR-1707获批开展I期临床。恒瑞婉拒了南方周末记者的采访。Erik Musiek告诉南方周末记者，lecanemab的临床数据是对Aβ假说的最佳捍卫。事实上，lecanemab不是第一个出现ARIA副作用的阿尔茨海默病抗体药物。历史上第一款阿尔茨海默病抗体药物是伊兰制药与惠氏公司联合开发的bapineuzumab，据称能够与5种Aβ的原纤维结合以抑制斑块。然而，2009年该药物I期临床试验结果却显示，在最高剂量组的10名患者中，有3人在核磁共振中出现与血管源性肿胀一致的成像异常。这是人们首次观察到ARIA。自此之后，渤健、卫材、礼来、罗氏等大药厂开发的单抗药物临床试验中，都出现了脑出血（ARIA-H）与脑肿胀（ARIA-E）。特别是在阿杜卡奴单抗的临床试验中，有高达41.7%的高剂量给药组患者出现ARIA，显著高于安慰剂组的10.2%。有103名患者出现ARIA引发的头痛、精神错乱、头晕或恶心等症状。有64人因ARIA而停止治疗。副作用严重也是咨询委员会反对阿杜卡奴单抗的原因之一。如同阿尔茨海默病本身的病理机制一样，ARIA的产生原因仍未完全探明。Erik Musiek向南方周末记者表示，靶向淀粉样蛋白的抗体在与斑块结合后，会激发免疫反应。“目前普遍认为，这一过程会唤来小胶质细胞与巨噬细胞，由这两种免疫细胞移除斑块。这一过程会在脑内，尤其会在脑血管引发炎症。许多患者的脑血管已经受淀粉样蛋白影响而变得脆弱，因此他们也更容易出现脑出血。”“我经常向我的病人解释，这就像你在切除一颗痣或一个肿包以后，皮肤上出现的肿胀。它可能是副作用，也可能是愈合过程的一部分，或二者兼而有之。”美国罗格斯大学副教授兼认知神经病学主任William Hu向南方周末记者表示。其他研究还表明，ARIA与给药量、治疗阶段以及患者基因有关。研究者发现，携带一种名为ApoE4基因的人群有着更高的阿尔茨海默病发作几率。他们的Aβ沉积程度同样更高，因此出现ARIA的可能性也更高。需要说明的是，大部分的ARIA都无症状，仅表现为影像学上的异常，且具备自限性，患者能够自行康复。但也并非没有极端案例可循。2021年9月，一位75岁的加拿大女性患者在参与阿杜卡奴单抗临床试验期间死亡，去世前同样出现过脑肿胀。这进一步引发学界对ARIA的警惕。曾主持bapineuzumab II期临床试验的布朗大学教授Stephen Salloway 就曾在接受采访时表示，需要关注药物临床试验中重症ARIA的发生情况，“这可能会导致残疾或死亡”。
2015年6月17日，北京市，朝阳区一家专门照顾阿尔茨海默病人的养老院内，一位患有阿尔茨海默病的托管老人正在玩智力玩具。（视觉中国/图）临床试验出现死亡病例，将对lecanemab的未来审批带来怎样的影响？因不良事件而中止临床试验，并不少见。2022年2月16日，美国基因疗法公司Bluebird bio宣布暂停了一项针对镰状细胞的临床试验，原因是两名接受治疗的患者出现白血病样癌症。不良事件是指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，其中与实验药品可能有关的被称为药物不良反应。其中，严重程度超出已有资料信息，且造成死亡、危及生命、永久残疾等后果的药物不良反应被称为可疑且非预期的严重不良反应（简称SUSAR）。lecanemab的临床死亡事件就是以此名义进行调查的。然而在阿尔茨海默病领域，比起药物副作用，更令研究人员紧张的往往是药物疗效。2016年，礼来宣布其单抗药物solanezumab在Ⅲ期临床试验中未达到临床终点，试验失败；罗氏的gantenerumab两度开启III期临床，两度失败；2022年6月罗氏的单抗药crenezumab的第二次II期临床再次宣告失败。中山大学附属肿瘤医院临床试验机构办公室副主任曹烨博士对南方周末记者表示，国内外药品审评机构做决策通常基于新产品的风险获益比，以及药物经济学考量。在保证有效率的前提下，一定比例和程度内的不良反应发生是可被接受的，特别是该疾病领域暂无更佳的治疗选择时。9月28日公布的lecanemab临床数据无疑为Aβ假说注入了强心针。在William Hu看来，这一临床结果巩固了Aβ假说的基底——Aβ对大脑是有害的，但也提示该假说需要更多打磨。“有效地去除Aβ和斑块后，患者的疾病进程仅减缓了四分之一左右。这证明Aβ级联反应假说将所有大脑异变都归咎于Aβ是有待商榷的。除了斑块外，阿尔茨海默病至少还有三种病因——脑内炎症、神经纤维缠结以及神经元退化。因此，复合疗法才是未来关键所在。”William Hu说。曹烨表示，一个疗效好、毒性少、价格又便宜的完美药物往往是可遇不可求的。因此监管部门要看药物的绝对数据，如有效率、不良反应发生率，但对于不良事件和严重不良事件发生比例的批准界值并不存在绝对标准。“也要综合该药物的相对数据，那就是，新药究竟比目前可及的标准治疗药物好多少？好在哪里？是毒性相当但疗效更优，还是疗效相当但毒性较小，还是两者都非常优秀？”如今，lecanemab已经在美国、日本递交上市审批。此前，卫材已于今年7月5日凭借II期临床数据，向FDA递交了加速审批申请。预计加速审批的结果会在2023年1月6日之前公布。William Hu表示，考虑到入组病人的高龄，他们本来就存在健康风险，仅发生一例死亡甚至已低于预期。“在考虑药物副作用的时候，我们不要忘了，阿尔茨海默病本身就是一种致命的疾病。”
