对话景乃禾研究员：阿尔茨海默症（AD）的驱动机制

阿尔茨海默病是人类一个比较独特的疾病，目前并不清楚其他动物是否也有。实际上我们在老年的非人灵长类动物，如老年食蟹猴脑内也发现有Aβ的自发性沉积，只不过原来人们不知道。

阿尔茨海默病俗称“老年痴呆症”，主要与衰老相关。人们寿命到了八九十岁，患病风险就会大幅上升。而像大鼠小鼠这样的啮齿类动物只有几年的寿命，可能还不到疾病发生的年龄。另外，在相关基因结构上啮齿类动物与人类也有差异。所以说阿尔茨海默病是人类特有的，只是目前阶段的认识。致于非人灵长类动物是否也有此类疾病，我们没有合适的行为学模型去评价它们的认知能力，也就无法得出相关结论。

过去二三十年中，科学界已经建立了大量的小鼠和大鼠的阿尔茨海默病模型，把人的致病基因转进去，或者是在小鼠的相关基因上做人的相似突变，相当于是人源化的小鼠疾病模型。但啮齿类动物在认知功能上跟人类还是有很大的差异，同时我们注意到国际上还没有一个公认的非人灵长类AD模型，这就是为什么我们希望建立非人灵长类AD模型，在这方面做一些探索。

目前研究比较多的主要是几个相关基因的突变，对于机制研究，大家认为还是跟Aβ的级联学说相关，包括引起Tau蛋白磷酸化和神经纤维缠结，这个假说其实还是得到了广泛的支持。原来AD发病机制的研究主要是在神经元中进行的，但最近十几年的研究发现，脑内的免疫细胞就是小胶质细胞，可能在AD的发病过程中也产生很大的作用，这是一些新的研究方向。但是Aβ-Tau蛋白假说，我觉得现在还是得到了广泛的承认。

相似点是，我们在食蟹猴脑内也看到了人类阿尔茨海默病的早期病理特征。但是我们现在建立的非人灵长类AD模型还有两点缺陷：第一点就是缺乏认知功能的评价，医疗上主要是靠量表，分析患者认知功能的降低。但非人灵长类AD模型的行为学评价工作，我们还在摸索阶段。第二点是，晚期AD病人有严重的脑萎缩和大量神经元死亡，在我们食蟹猴模型中还没有看到。这两点也是我们下一步想要进一步完善的方向。因此，现在来说我们的动物模型还不能用于临床药物的测试。

过去这十几年阿尔茨海默病的药物成功率基本上为零，那么这些药为什么失败在三期临床？因为他们都是以啮齿类的AD小鼠模型进行研究，然后就直接用在人身上。现在大家都意识到，啮齿类的模型实际上是有很大的局限性。当然了也有很多人说可能是Aβ假说不一定对，但是目前主流的共识认为这个假说还是对的。最近有两三个抗Aβ抗体的药物正在进行三期临床，发现可以清徐掉更多的Aβ斑，患者认知下降的程度会减缓。所以说主流上还是认为这个假说是成立的。

现在的检测手段越来越灵敏，但患者去看医生时大部分已到老年，这个时候已经是发病的晚期了。新的研究发现，在患者发病的前15~20年已经开始产生了Aβ的沉积，所以说Aβ的沉积远远早于阿尔茨海默病症状的发生。从这个先后顺序可以看出相关的因果关系。

Aβ假说确实遇到很多挑战，尤其是与此假说相关的药绝大部分都没有成功，但我个人认为这些药物的失败可能有其它的原因。晚期AD患者脑内一般都伴随着神经元的大量死亡，这时候去除Aβ蛋白，损伤的神经网络是不能重建的。小鼠只有2~3年的寿命，小鼠的AD模型没有大量的神经元死亡，在啮齿类动物模型中实验的药物在人身上也不能重建缺失的神经网络，因此认知功能就很难修复。这也牵涉到为什么我们选择用干细胞治疗AD。

肯定是没有成功案例的。最大的问题，首先是安全性，我们其实已经在小鼠模型上用人的神经干细胞治疗发过两篇文章，效果非常好，但是小鼠跟人差得太远了，也是没有神经元的死亡。那么这种情况下，直接将人神经干细胞应用于人类是不合适的。所以，我们就想用非人灵长类的AD模型来做，但发现其实连这类模型都没有。

目前在临床试验二三期的抗Aβ抗体药都是要找到最早期的病人。Aβ刚刚开始沉积，神经元还没有大量死亡时看认知的下降是否可以减缓。那怎么判断早期，主要是家族性的，实际上这样的群体很少。所以我们想针对晚期AD患者进行干细胞治疗，获得部分缓解。在神经机制上来说，主要还是帮助重建部分缺失的神经网络。

另外我想说，神经干细胞治疗AD不是说，你已经90岁了，并且得了阿尔茨海默病，打了干细胞，你的认知功能就能够恢复到60岁的状态。而是说你90岁了，又得了阿尔茨海默病，已经完全不能生活自理了，干细胞治疗的目标是使得你恢复一定的认知水平，能够有一个生活自理状态的改善。