霍勇教授专访丨新型胆固醇吸收抑制剂助力ASCVD患者血脂管理
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的重要危险因素，他汀类药物为指南推荐的首选降脂药物，但他汀类药物降脂疗效受”6%原则”限制，同时还存在患者长期服用他汀因不良反应导致依从性差等情况。因此，单一使用他汀类药物已无法满足患者降脂治疗的需求。海博麦布是我国自主研发的一种选择性胆固醇吸收抑制剂。目前已完成所有临床试验，并于2021年6月上市。
医脉通特邀北京大学第一医院霍勇教授就ASCVD血脂管理现状、策略和海博麦布II期研究设计和结果进行访谈。本文整理访谈精要如下，与读者共享。
北京大学第一医院主任医师
现任世界华人心血管医师协会会长
亚洲心脏病学会主席
世界华人医师协会副会长
中国医师协会心血管医师分会副会长
国家卫生和健康委员会心血管疾病介入诊疗技术管理专家工作组组长
国家卫生和健康委员会心血管疾病医疗质量控制中心（冠心病介入）主任
中国医师协会专科医师规范化培训心血管病学专科专家委员会主任委员
中国医师协会胸痛专业委员会主任委员
中国心血管健康联盟副主席
苏州工业园区心血管健康研究院院长
医脉通：我国心血管病防治工作已经取得初步成效，但是同时又面临新的严峻挑战，作为心血管领域深耕多年的专家，您认为目前我们应该如何优化我国心血管疾病防治策略？
目前我国心血管疾病患者已经超过3亿，且发病率和死亡率呈持续上升趋势1。2016年，我国约240万人死于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），占心血管疾病(CVD)死亡人数的61%，占总死亡人数的25%2。越来越多的证据表明，ASCVD最重要的危险因素是胆固醇，在ASCVD预防、治疗全流程中，需有效控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
研究证明，不同危险分层的患者，LDL-C控制目标不同。极高危患者LDL-C目标为<70mg/dl或较基线水平降幅≥50%，超高危患者需降至<55mg/dl或较基线水平降幅≥50%，发生多次心血管事件患者甚至应该降至<40mg/dl。近些年，国内外指南不断提出胆固醇目标“越低越好”的原则3，这表明更低的LDL-C将给ASCVD患者带来更大的心血管获益。
医脉通：LDL-C是促进ASCVD发生发展的独立危险因素，目前国内外指南也提出LDL-C目标越低越好，目前我国ASCVD患者LDL-C控制情况如何，影响LDL-C达标的因素有哪些？
我们国家ASCVD发病率呈持续上升，这其中最重要的原因是人群中LDL-C水平和总胆固醇（TC）水平在不断攀升。1990-2001年北京市人群队列显示，LDL-C上升贡献了冠心病发病率和死亡率涨幅的70%以上。因此，胆固醇的增加显著增加了ASCVD的发病率，对于高胆固醇血症、高LDL-C血症患者，尤其是极高危、高危患者，LDL-C达标是首要的任务，也是首要治疗靶标。
据现有的数据统计，我国冠心病患者LDL-C达标率仅1/4，或者不到1/34。LDL-C达标率低主要有三方面原因：第一，目前普遍应用他汀类药物，他汀类药物遵循“6%原则”，即剂量翻倍降脂疗效仅增加6%5。第二，亚裔人群，包括中国人群在内，他汀类药物不耐受的比例达1/46。第三，由于各种副作用和其他的原因，他汀类药物长期依从性较差7。基于上述原因，在当前临床实践中，LDL-C达标率仍然是很低的。
医脉通：他汀类药物有一定局限性的，目前是否有新型的降脂药物可以弥补他汀治疗的不足呢？
他汀类药物仍然是治疗ASCVD的基石，其作用机制主要是抑制胆固醇的合成。然而，疾病的治疗可能需要联合不同机制的药物才能发挥更好的作用。抑制胆固醇合成的他汀类药物联合抑制胆固醇吸收的药物会发挥更好的疗效。海博麦布是中国首个自主研发的、新型的、选择性胆固醇吸收抑制剂，其一方面联合他汀治疗可以增强降脂疗效，另一方面也有相应的循证医学证据证实，胆固醇吸收抑制剂类药物能够减少心血管事件的发生。
海博麦布于2021年6月在中国正式获批上市，主要降低血清LDL-C，通过作用于小肠绒毛刷状缘上胆固醇摄取与吸收的关键转运蛋白NPC1L1 而抑制小肠中胆固醇的吸收。目前海博麦布的所有临床研究都已经完成，一期和二期临床试验中有最大限度的中国人群数据。一期研究证实，5mg、10mg、20mg每天一次的海博麦布安全有效。二期研究比较了海博麦布和依折麦布的疗效和安全性。所以，海博麦布是具有详实中国上市数据和自主知识产权的新型胆固醇吸收抑制剂。
医脉通：海博麦布已完成二期临床试验，在二期临床试验当中，海博麦布的降脂疗效如何？安全性如何？
海博麦布二期试验是一项多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂和阳性药物对照、多剂量平行研究，纳入15个中心的244名原发性高胆固醇的患者，主要纳入标准：1）年龄18-70岁；2）6周内未使用过其他降脂药物；3）在至少4周饮食控制后LDL-C水平在3.36-4.88mmol/L之间；4）在洗脱期，两次LDL-C测量水平保持稳定在3.36-4.88mmol/L之间，间隔至少一周，差异≤12%。入选患者以1：1：1：1：1的分别接受安慰剂、依折麦布10mg/d、海博麦布5mg/d、10mg/d、20mg/d。主要终点为8周LDL-C水平较基线变化；次要终点为1、2、4、8周的LDL-C、TC、甘油三酯，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和非HDL-C，以及APO-B、APO-A1较基线的变化。
结果显示，8周后依折麦布组LDL-C平均降幅为20.01%，海博麦布5mg、10mg、20mg组的平均降幅分别为10.84%、17.06%和17.04%；海博麦布10mg和20mg与依折麦布相似，且无统计学差异。次要终点方面，与安慰剂相比，依折麦布和海博麦布的TC、非HDL-C和APO-B水平的变化率均显著改善，且海博麦布20mg的上述脂质谱变化与依折麦布相似。
在二期试验中，242名患者作为全分析集，报告不良反应75例(10.33%)，与安慰剂相比无显著统计学差异。所以综合看来，三种剂量海博麦布均可有效的降低原发性高胆固醇血症患者LDL-C水平，也可显著降低TC、非HDL-C和APO-B的水平，在安全性方面，海博麦布耐受性良好，与安慰剂相似，未发生严重不良反应。
审批编号：VaA-赛斯美-20220928134055
参考文献：
1.《 中国心血管健康与疾病报告2020》编写组. 中国心血管杂志. 2021;26(3):209-219.
2. Dong Zhao, et al. Nat Rev Cardiol. 2019;16 (4):203-212.
3. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.
4. Anselm K Gitt et al Atherosclerosis 2017 Nov 266:158-166
5. 2016年中国成人血脂异常管理指南.
6. Bytyçi I, et al. Eur Heart J. 2022 Feb 16:ehac015.
7. Boya Zhao et al. BMC Cardiovasc Disord. 2020 Jun 10;20(1):282.
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