霍勇教授专访丨海博麦布Ⅲ期研究力证其降脂疗效，成为降脂新选择
近30年来，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。2017年GBD数据显示，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是中国心血管病的第三大归因危险因素，仅次于高血压和高钠饮食1。DYSIS-China研究证实我国血脂管理现状不容乐观，动脉粥样硬化性心血管病高危、极高危人群的LDL-C达标率仅为44.1%和26.9%2。他汀类药物为指南推荐的首选降脂药物，但他汀类药物降脂疗效受“6%原则”限制。因此，国内外血脂指南推荐最大耐受剂量他汀类药物治疗后不达标的患者使用他汀类药物联合其他机制的降脂药物。
海博麦布是我国首个自主研发的选择性胆固醇吸收抑制剂。Ⅱ期临床试验已证实海博麦布可显著降低LDL-C水平，且患者耐受性良好。在此基础上，研究者开展了海博麦布Ⅲ期临床试验。医脉通特邀北京大学第一医院霍勇教授就中国血脂异常管理现状、策略和海博麦布Ⅲ期研究设计和结果进行访谈。本文整理访谈精要如下，与读者共享。
北京大学第一医院主任医师
现任世界华人心血管医师协会会长
亚洲心脏病学会主席
世界华人医师协会副会长
中国医师协会心血管医师分会副会长
国家卫生和健康委员会心血管疾病介入诊疗技术管理专家工作组组长
国家卫生和健康委员会心血管疾病医疗质量控制中心（冠心病介入）主任
中国医师协会专科医师规范化培训心血管病学专科专家委员会主任委员
中国医师协会胸痛专业委员会主任委员
中国心血管健康联盟副主席
苏州工业园区心血管健康研究院院长
医脉通：慢病管理是“健康中国2030”重要的管理目标之一，其中血脂异常是关键切入点，可否请您简单介绍一下我国血脂异常的患病率、降脂现状以及背后的原因。
以LDL-C升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的危险因素。其他类型的血脂异常，如甘油三酯（TG）增高或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低与ASCVD发病危险的升高也存在一定关联3。血脂异常在总人群中的患病率达到34%，然而知晓率、治疗率、控制率仅为31%、19.5%和8.9%4。
我国血脂异常患者血脂达标率低的原因主要有三个：第一，早期检出血脂异常个体，监测其血脂水平变化，是实现血脂达标的重要基础。然而中国人群血脂检测、控制意识不强。第二，药物的不良反应、可及性差可能导致患者长期依从性不佳，从而影响降脂疗效5。他汀类药物会产生肌痛、肝功能异常、肌酸激酶异常等安全性问题，这可能会降低患者长期使用他汀类药物的依从性。第三，东亚人群，尤其是中国人群对大剂量他汀类药物的耐受性相对较低。所以，目前我国血脂异常患者血脂达标，尤其胆固醇达标面临着较大的困难和挑战。
医脉通：目前我们应该采取怎样的降脂策略？近年来不断有新型的降脂药物涌现，我国自主研发的新型降脂药物有哪些？
调脂药物联合应用可能是血脂异常干预的新趋势，其优势在于提高血脂控制达标率，同时降低不良反应发生率。任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6％，即所谓“他汀疗效6%效应”，因此，国内外血脂指南推荐最大耐受剂量他汀类药物治疗不达标的患者使用他汀联合其他机制的降脂药物3,6。
中国首个自主研发的新型胆固醇吸收抑制剂——海博麦布，于2021年6月获批上市。海博麦布与依折麦布具有相同作用靶点，通过作用于小肠绒毛刷状缘上胆固醇摄取与吸收的关键转运蛋白NPC1L1来抑制食物和胆汁中胆固醇的吸收。海博麦布与依折麦布的药物结构略有不同，前者结构中改变的羟基使其更易与葡萄糖醛酸结合，提高了葡萄糖醛酸化转化率。Ⅱ期临床试验已证实，海博麦布5mg、10mg、20mg均可显著降低LDL-C水平，且患者耐受性良好。在此基础上，研究者开展了海博麦布Ⅲ期临床试验，旨在进一步评价海博麦布治疗原发性高胆固醇血症的疗效和安全性。
医脉通：请您介绍一下海博麦布Ⅲ期临床研究设计以及主要结果？
海博麦布Ⅲ期单药临床试验是一项多中心、随机双盲、安慰剂平行对照研究，纳入373例原发性高胆固醇血症患者（入选标准包括LDL-C水平在3.36-4.88mmol/L之间、年龄18-75岁和既往6个月未使用他汀类降脂药物）。患者按照2：1的比例随机接受海博麦布（n=248）或安慰剂（n=125）治疗12周；延伸另外40周时，两组均改为口服海博麦布。主要终点为第12周时LDL-C较基线的变化率；次要终点为治疗期和延伸期，其他血脂指标较基线的变化率，同时观察用药安全性。
研究结果显示，海博麦布单药治疗12周显著降低患者LDL-C水平10.23%，安慰剂组患者LDL-C水平升高4.34%，两组相差14.57%，差异具有统计学意义（P<0.01）。此外，治疗2、4、8周时，海博麦布组较安慰剂组LDL-C显著下降（P均<0.01）。其次，治疗2、4、8、12周时，两组非HDL-C、TC和APO-B较基线变化率的差异均有统计学意义（P<0.05）。两组HDL-C和APO-A1较基线变化率没有统计学意义；两组TG较基线变化率的差异在治疗后2、4、8周时均有统计学意义，但第12周时没有统计学意义。
另外，在40周延伸期内，海博麦布组和安慰剂组患者均使用海博麦布，两组患者的血脂水平趋于一致和稳定。海博麦布组患者LDL-C、非HDL-C和TC水平较12周时有进一步的小幅度下降，HDL-C、TG和APO-B水平与12周时基本一致，APO-A1水平较12周时略有上升。安慰剂组患者的LDL-C、非HDL-C、TC、APO-B水平较12周时显著下降，HDL-C和APO-A1水平较治疗12周时上升，TG水平在24周、38周、52周时均较治疗12周时下降。
在安全性方面，海博麦布组与安慰剂组在12周时不良反应发生率分别是4.55%和8.40%，延伸期分别为4.43%和7.07%。海博麦布组和安慰剂组不良反应发生率无统计学差异，未发现新的或加重的海博麦布可能相关的不良事件。
医脉通：海博麦布的Ⅲ期临床试验证实其降脂疗效和安全性，这对我国的血脂管理有何重要意义？
海博麦布Ⅲ期研究证实其可显著降低LDL-C、非HDL-C、TC和APO-B水平，且不良反应发生率低。该结果使海博麦布成功上市，并应用于临床实践。此外，海博麦布联合他汀类药物可同时抑制胆固醇的吸收和合成，两者机制互补且增效，有效满足了他汀类药物单药治疗不能充分降低LDL-C和TC的需求。因此，海博麦布的上市和临床应用对于改善我国血脂管理现状具有重要意义，同时也为我国临床降脂治疗提供了新选择。
对于海博麦布，我主要有两点期待：第一，海博麦布Ⅲ期研究纳入的中国患者中99.2%为汉族，后续可在其他民族中开展相关研究来进一步证实其疗效。第二，本研究的患者仅使用海博麦布单药治疗，而真实世界中海博麦布常与他汀类药物联用，期待未来开展相关研究以评估海博麦布联合他汀类药物的降脂疗效和安全性。
OTH-赛斯美-20221014145815 Expiration date: 2024-10-18
参考文献：
1. 中国心血管杂志. 2021;26(3):209-219.
2. 中国心血管杂志. 2020; 25 ( 1): 55-61.
3. 中国循环杂志. 2016;31(10):937-54.
4. Atherosclerosis. 2016 May;248:2-9.
5. Boya Zhao et al. BMC Cardiovasc Disord. 2020 Jun 10;20(1):282.
6. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.
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