专访丨加科思王印祥谈如何突破KRAS“内卷”迷思

12月8日CDE官网显示，加科思的KRAS G12C抑制剂JAB-21822进入“突破性治疗品种”公示名单，KRAS G12C是加科思第一个有望商业化的项目，叠加医药板块市场回暖，当日加科思股价上涨23%。

而大洋彼岸的美国公司Mirati，12月5日披露其KRAS G12C抑制剂与K药联用数据不及预期，股价连续两日累计下跌46.5%。

市场普遍认为KRAS G12C在国内的内卷程度有甚于PD-1，国内有超过10家公司在布局。加科思的JAB-21822是国内第二个进入注册性临床的公司，西部证券称其为“KRAS细分赛道第一”，近期Nature杂志的一篇盘点文章中统计，加科思是全球在KRAS通路上布局数量最多的公司。此次若能获得CDE的“突破性治疗品种”认定，将进一步巩固其KRAS细分赛道第一的地位。

美柏医健邀请加科思创始人王印祥博士做了一次专访，深入了解加科思如何在内卷赛道中找到一条差异化的竞争路径。

王印祥：2015年创立加科思时，中国医药行业环境发生了很大的变化，国家的药品评审政策逐渐完善，投资环境更加成熟，许多在海外的科学家也纷纷回国创业，因此具备了以全球市场为目标做原研新药的环境。同时，好做的靶点都有人布局，剩下的都是难成药的靶点。这类靶点用原来的技术无法突破，但变构抑制剂平台这样新的技术可以作为突破口。

王印祥：KRAS G12C抑制剂的开发，是新药研发领域值得写入教科书的经典案例。

KRAS是人类发现的第一个致癌基因，四分之一的肿瘤患者都带有KRAS突变，所以这个靶点有潜力满足巨大的临床需求。但受限于技术不够成熟，过去很多的努力都失败了，直到2013年加州大学旧金山分校的Kevan Shokat教授发现了“共价结合”才为这款药物的研发提供了新思路。

全球首个获批的KRAS G12C抑制剂是美国公司安进研发的Lumakras，于2021年获批，美国公司Mirati的KRAS G12C已经提交新药上市申请，今年12月有望成为第二个获批上市的产品。

因为这一靶点成药确定性强，临床价值高，所以国内很多公司都在布局。在已经公布数据的项目中，我们可以看到加科思的JAB-21822同时拥有安全性优势和剂量优势。加科思在2022年ASCO年会上公布了JAB-21822非小细胞肺癌一期临床数据，客观缓解率(ORR)为56.3%（18/32），疾病控制率(DCR)为90.6%（29/32）。JAB-21822同时也有安全性优势，大部分药物相关的不良事件为1-2级。在72例患者中，腹泻和呕吐的发生率为5.6%（4/72）和6.9%(5/72)，无二级以上消化道不良反应。从早期数据可以看出，我们有安全性优势。JAB-21822每天给药860毫克，目前已经获批的Lumakras每日给药960毫克。

当我们在分析临床研发药物的市场格局时，可以从三个角度来看：临床试验进度与数据、病人获益与商业化潜力以及专利护城河。

从临床进度来看，加科思的KRAS G12C抑制剂于2022年9月在国内进入注册性临床试验，是国内第二个进入注册性临床试验的，有望率先在国内上市。

研发进度快能为企业带来先发优势，但真正决定商业化潜力的还取决于有多少病人能从中获益。我们目前做了非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌三项适应症，单药治疗非小细胞肺癌有望最先上市。结直肠癌是我国第二高发的癌症，我们正在探索KRAS G12C与西妥昔单抗联合用药在结直肠癌中的应用，对于这项试验，我们与默克达成合作，默克将提供中国和欧洲联合用药试验用的西妥昔单抗。胰腺癌也是我们探索的方向，目前虽然入组的人数不多，但能看出KRAS G12C单药在胰腺癌患者身上有很好的疗效。胰腺癌被称作“万癌之王”，目前除了化疗之外，没有标准疗法，KRAS G12C有望成为胰腺癌患者的首个靶向药。

在拓展适应症之外，我们也在探索覆盖患者全病程的用药方式，延长患者的用药周期。KRAS G12C有耐药问题，此前学术界一直认为SHP2是解决KRAS耐药的最佳用药搭档，加科思是全球少数同时拥有这两个自研项目的公司。

我们在近期的ESMO ASIA大会上公布了KRAS G12C与SHP2联合用药的临床前研究成果，发现在多种KRAS G12C抑制剂耐药的肿瘤模型中，JAB-21822与JAB-3312（加科思自主研发的SHP2抑制剂）联合用药可协同抑制肿瘤生长，这表明JAB-21822与JAB-3312联合用药有望克服肿瘤患者对KRAS G12C抑制剂的适应性耐药。

加科思在中美两国同时开展了KRAS G12C抑制剂与SHP2联合用药的临床试验，希望能为单药耐药的患者提供耐药后的疗法。同时，这两个药的合用也可能在一线治疗方案中替代现有一线方案。

对于小分子药物而言，专利是一个绕不开的问题，项目启动时间越晚，可供注册的专利范围就越窄。专利之争将会是日后产品商业化竞争的核心，加科思的产品均为自主研发，这也让我们在未来的商业化阶段没有后顾之忧。

另外，KRAS G12C只是KRAS的一个亚型，KRAS家族还有KRAS G12D、KRAS G12V等。KRAS G12D的突变比例远远高于KRAS G12C，约36%的胰腺癌患者带有这一突变，因此业界都很期待KRAS G12D能在胰腺癌领域带来突破。加科思凭借KRAS G12C的研发经验，也研发了KRAS G12D，以及针对多种突变的KRAS multi，这两个项目加科思有望以全球前三的速度进入临床试验。

所以从临床进度、开发策略、专利保护、研发成本等多个维度来看，KRAS G12C的“研发内卷”只是表象。目前国内有十多家公司获得了KRAS G12C的临床试验批件，但有一些获得临床试验批件的公司并没有真正启动临床试验。另外还有一部分公司的KRAS G12C抑制剂为授权引进，与之相比，加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂有成本优势。

另外，KRAS G12C突变病人治疗的未来不在单药，联合用药会替代现在的单药治疗，加科思在KRAS通路上管线的布局有六个产品，是全球制药公司布局KRAS最多的公司，所以未来的优势不言而喻。

如果一家公司的产品在早期没有差异化优势，甚至还有专利风险，我认为不推动临床试验实际上是更为务实的战略选择。

美柏医健：除了KRAS G12C之外，加科思的另一个标签是“借船出海先行者”，加科思的SHP2抑制剂于2020年以8.55亿美元的首付款及里程碑付款将这个项目的海外权益授权给艾伯维，这在是中国小分子领域金额最大的License-out交易之一。但我们最近关注到，赛诺菲将美国公司Revolution的SHP2抑制剂还给了对方，终止了关于SHP2抑制剂的合作。这对加科思而言，是机会还是预警？

王印祥：我们的SHP2抑制剂是全球第二个进入临床试验的，诺华是第一个，Revolution是第三。

Revolution和诺华的SHP2及加科思的JAB-3068都是第一代，只有我们的JAB-3312分子是第二代，第二代的活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看，二代分子JAB-3312是一代分子的二十分之一，我们目前专注于推进二代分子JAB-3312。目前每个季度，我们都会和艾伯维交流临床试验进展，也会收到他们对我们的研发报销。

王印祥：加科思的布局策略是在已验证的肿瘤信号通路中，寻找难成药靶点，核心项目在IND阶段要做到全球前三。

除了刚刚提到的KRAS G12D和KRAS mulit，加科思自主研发的P53 Y220C激活剂在临床前研究中观察到体内外药物效果明显，展现出优秀的成药潜质，已提名候选化合物，在今年7月进行了IND待启动研究。P53是抑癌基因，现在所有的肿瘤药都是原癌基因，抑癌基因和原癌基因天然互补。这一作用机制决定了P53可以和其他疗法产生互补的作用。近一半肿瘤患者中都有P53突变，这一项目日后有望成为“不限瘤种”的广谱抗癌药。目前美国公司PMV是这一靶点研发最快的，今年6月在ASCO公布了初步临床结果，从结果来看，21例疗效可评估患者中，5例患者达到部分缓解，这说明单药有效。我们预计在2023年提交IND。

另外我们的iADC项目也很值得期待。大家都知道ADC的作用机制是用抗体进行“定位”，用载荷作为“导弹”，第一代ADC是以毒素为载荷，我们用免疫刺激剂(STING)为载荷。目前PD-1等免疫疗法单药响应率不到50%，业界一直在寻找提高响应率的方法，而STING可以把对免疫疗法没有反应的冷肿瘤变成热肿瘤，让原本免疫疗法无效的患者从中受益。加科思已经拥有成熟的iADC平台，目前CD73 STING激活剂iADC和HER2 STING激活剂iADC都已经选定载荷并提交专利，预计2024年可以提交IND申请。

王印祥：无论是License-in还是License-out，本质上都是不同商业模式的选择，模式本身并无好坏之分，重要的是公司自身具备的资源与核心能力要与商业模式所匹配。

加科思的核心能力是自主研发，所以我们的战略是研发全球首创新药，在临床阶段做到全球前三，我们会通过License-out的方式与MNC合作，共同开发海外市场，在中国市场我们将保留完整的商业化权益。

这一“借船出海”的模式是我们成立之初就确立的战略。

王印祥：今年以来受国际与国内环境影响，许多机构预计未来一段时间全球经济都将陷入低谷。对于加科思而言，我们虽然没有商业化，但是我们有来自License-out交易带来的收入，目前的现金储备能够支持公司3年的发展。

即便如此，我们也在开源节流，将研发资源集中到能尽快商业化变现，或有潜力达成License-out交易的项目。

KRAS G12C是我们有望首个商业化的项目，因此我们会全力推进这个项目。另外SHP2抑制剂已经与艾伯维达成License-out合作，他们会承担一部分的临床试验费用。

无论是创业，还是选择一份工作，都应该选择自己有所积累的领域，并且不断深耕，而不是盲目追随热点。因此尽管现在对于大多数创业者而言可能不是一个“顺周期”，但我们还是要沉下心来，持续投入到研发之中。毕竟患者不能等待，我们也要在这场人类对抗癌症的研发接力赛中坚持下来，在为更多患者带来希望的同时实现自我价值。

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